CAR-T细胞疗法为许多癌症患者带来了变革性的益处，但有些受试者的反应比其他人更好。

在斯坦福大学癌症细胞治疗中心担任创始主任的克里斯托・麦考尔见证了细胞疗法在儿科肿瘤学领域带来的巨大变革。她率先证实经过改造的免疫细胞能够安全地用于对抗儿童癌症，起初针对血液恶性肿瘤，之后又将目标瞄准了致命的脑干肿瘤。

麦考尔感慨道：“有些病例中，临床疗效的长期持久性简直令人难以置信。” 然而，并非所有CAR-T细胞疗法的患者都能取得同样的良好效果。

这种差异促使麦考尔思考：为何有些患者的治疗效果比其他人更好呢？

她在 “癌症免疫疗法：从实验室到临床再回到实验室” 会议上提出了这个问题。该会议由《自然》与位于马萨诸塞州波士顿的丹娜法伯癌症研究所（DFCI）共同举办。

其实，治疗效果参差不齐的问题并非仅存在于工程细胞疗法中。从癌症疫苗、抗体疗法到免疫调节剂以及攻击肿瘤的病毒，癌症免疫疗法领域既有显著成功的案例，也有失败的情况。

如今，癌症研究界面临的挑战是揭示患者对免疫疗法反应各异的潜在机制。

通过分析和描述免疫细胞与肿瘤细胞的状态，以及它们在不同时空尺度上的相互作用，研究人员正努力加深对驱动免疫疗法成功和产生耐药性因素的理解。他们还在探索新方法来改造细胞、蛋白质、RNA 和其他分子，以提升治疗效果。

总体而言，这些知识正在为各类血液癌症和实体肿瘤打造更个性化、更有效的治疗策略。

肿瘤学家兼癌症疫苗研究员凯瑟琳・吴表示：“我们正目睹一系列令人惊叹的新技术创新融合，这让我们能够深入了解患者的体验，并直接从肿瘤样本中获取见解。” 她与几位 DFCI 的同事以及《自然》系列期刊的编辑共同组织了此次会议。

这些见解应转化为可测试的假设，在临床应用前于实验室中进行严格评估。吴认为，这个迭代过程可根据需要反复进行，直至在癌症诊所取得更好的治疗效果，甚至有可能实现治愈。

“最终，基础研究的发现将引领我们走向新的治疗途径。” 吴指出。

细胞审查

会议上讨论的许多基础科学发现都围绕着杀死癌症的 T 细胞的运作机制，以及解释这些细胞对免疫疗法为何有不同反应以控制癌症生长的因素。

衰老就是其中一个影响因素。肿瘤微环境（TME）中与年龄相关的信号会使细胞毒性 T 细胞进入功能失调状态。“这与通常导致这些细胞功能降低的‘耗竭’表型在分子水平上有所不同。” 波士顿马萨诸塞州总医院的癌症免疫学家亚历克斯・陈说道。

但肿瘤反应性 T 细胞并非参与抗癌免疫的唯一因素。加利福尼亚州斯坦福大学医学院的病理学家兼计算生物学家迈克尔・安杰洛指出，肿瘤并非孤立存在，而是复杂生态系统的一部分，其中富含多种细胞类型和代谢物，它们共同对 T 细胞靶向和摧毁癌细胞的能力产生支持或阻碍作用。

不同细胞类型之间的相互作用也至关重要。纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤免疫学家安德里亚・希廷格展示了单个树突状细胞必须同时与肿瘤特异性 CD4 和 CD8 T 细胞结合，形成 “三联体”，以促进免疫疗法介导的癌症破坏。“这些三联体是肿瘤中消除目标的关键。” 她说道。

值得注意的是，并非所有肿瘤细胞对免疫系统的影响都相同。丹娜法伯癌症研究所的癌症免疫学家朱迪思・阿古多表示，静止的癌细胞在扩散后会保持休眠状态，在可能导致肿瘤复发前具有独特的免疫逃避策略。这些逃避细胞被认为是对免疫疗法反应不佳的患者产生耐药性的原因之一，阿古多正在努力寻找潜在的治疗弱点。

变得更好

由于肿瘤微环境的复杂性、多样化的细胞群体以及动态相互作用，构建其完整图像极具挑战，这也使得分析和治疗变得复杂。纽约市哥伦比亚大学的计算生物学家埃尔哈姆・阿齐兹开发的先进机器学习技术正在简化剖析肿瘤内细胞身份和分子回路的过程。

阿齐兹和她的同事利用跟踪癌症以及与之相互作用的免疫细胞在空间和时间上演变的工具，开始揭示患者对免疫疗法反应的新细胞和分子机制。“这些方法具有广泛的适用性。” 阿齐兹解释说，她的机器学习算法可供科学界免费使用，使研究人员能够模拟肿瘤微环境的动态变化以及在免疫疗法期间的变化。

这些见解在设计和开发下一代 T 细胞疗法中可能具有重要价值，尤其是针对历史上对这种抗癌方法有抗性的实体肿瘤。

麦考尔在主题演讲中谈到了为患有弥漫性中线胶质瘤的儿童和年轻人推进新型 CAR-T细胞疗法的努力。弥漫性中线胶质瘤是中枢神经系统的致命癌症，由于其侵袭性强且位置特殊，治疗难度极大。

在这种疗法的早期试验中，有一个 17 岁少年的成功案例令人瞩目。他患有无法手术的脑干肿瘤，经过治疗后癌症完全消失，至今已缓解三年。这个少年从依赖轮椅恢复到能够自由行走和跑步。以前他被困在家里需要持续护理，现在他正在上大学并独立生活。

这种 “戏剧性的反应” 增强了麦考尔的信心，她认为创新的CAR-T细胞设计有可能对实体肿瘤产生重大影响。然而，这个少年在某种程度上仍是个例外。虽然许多患者看到了好处，但癌症通常会复发，很少有试验参与者能够长期存活。

那么，为什么不是每个人都能获得同样良好的治疗效果呢？麦考尔表示：“我们必须深入研究影响这些工程细胞疗法疗效的生物学机制和患者特定因素。”

CAR 讨论

一种可能的解释是肠道微生物组。斯坦福大学血液学家梅洛迪・史密斯在一组 B 细胞白血病和淋巴瘤患者中发现，某些类型的肠道细菌与接受 CD19 导向的CAR-T细胞疗法后的临床结果之间存在联系。她还发现，接触某些抗生素与较差的生存率和增加的神经毒性有关。

“这些临床队列很有启发性，但需要进行临床前研究来评估调节机制。” 史密斯说道。

这样的研究最终可能会带来基于微生物的干预措施，当与CAR-T细胞一起使用时，可以提高对细胞免疫疗法的反应率。

另一种提高疗效的策略是改进 CAR 结构本身以提升性能。“我们设计 CAR 的方式可以改变。” 丹娜法伯癌症研究所的儿科肿瘤学家罗比・马兹纳说道。

在会议上，马兹纳展示了他的实验室正在探索的几个设计元素。例如，“逻辑门控” CAR 只有在结合两种特定的目标抗原时才会激活，旨在提高特异性并减少脱靶毒性。他的实验室还在寻找当癌细胞上的抗原密度较低时提高CAR敏感性的方法，而其他研究人员正在探索创建 “装甲” CAR-T细胞的方法，使其能够积极地靶向并摧毁肿瘤细胞。

澳大利亚墨尔本沃尔特和伊丽莎・霍尔医学研究所的癌症免疫学家米斯蒂・詹金斯承认以安全有效的方式增强 CAR 的复杂性。詹金斯一直在儿科脑肿瘤中寻找新的抗原靶点。她的目标是将这些靶点整合到一个单一的 CAR T 细胞中，提高与所有相关癌细胞结合的潜力，并减少癌细胞逃脱免疫检测的可能性。但这方面还需要更多的探索。“我觉得我们才刚刚开始。” 她说道。

扩大视野

大多数正在开发的 CAR T 细胞疗法的一个主要限制是需要定制。为每个患者量身定制治疗会减慢制造过程、增加成本，从而限制了其可用性。

解决这一挑战的一种方法是利用一种特殊的免疫细胞群体，即不变自然杀伤 T（NKT）细胞。与传统 T 细胞不同，NKT 细胞不会攻击受体体内的健康组织，但可以配备 CAR 结构以有效地靶向并摧毁肿瘤细胞。

加利福尼亚大学洛杉矶分校的肿瘤免疫学家莉莉・杨和她的同事开发了一种方案，可以从单个脐带血供体（取自脐带或胎盘）中制造数千剂量的 NKT 细胞。这一技术进步为一种新型的通用细胞免疫疗法铺平了道路，杨的团队计划在多发性骨髓瘤患者中进行评估。

另一种方法是使用 T 细胞受体（TCR）而不是 CAR 来与癌症抗原结合，提供更广泛的目标，包括常见突变的驱动基因如 NRAS，并有可能适应广泛的患者群体。纪念斯隆凯特琳癌症中心的细胞治疗师克里斯托弗・克莱巴诺夫描述了他的团队确定的一种 TCR 如何能够识别多种突变形式的 NRAS，这一发现可能使针对广泛的 NRAS 改变的肿瘤的 “现成” 细胞疗法成为可能。

这些策略距离临床应用还有几年的时间。然而，如果有正确的研究支持，当今广泛使用的其他癌症疗法，如干细胞移植和免疫检查点抑制剂，可以更有效地应用。

阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的肿瘤学家克里斯蒂安・布兰克讨论的试验数据强调了在患有晚期但仍可手术的黑色素瘤患者手术前后给予检查点抑制剂的优势，而不是仅在手术后给予，这是目前的标准做法。除了抑制剂的使用时机之外，这个领域的许多研究正在寻找新的目标。

马萨诸塞州列克星敦的 Agenus Bio 公司开发了 botensilimab，一种针对细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）的 Fc 增强抗体。与之前的药物相比，这种药物旨在实现更好的免疫激活和更强的肿瘤破坏。Agenus Bio 公司的首席医疗官史蒂文・奥戴强调了 botensilimab 更有效地消除调节性 T 细胞并促进抗癌 T 细胞启动的能力。botensilimab 与一种 PD-1 抗体一起在微卫星稳定（MSS）结直肠癌中显示出反应，这是一种对第一代免疫检查点阻滞剂无反应的亚型。

加利福尼亚州南旧金山基因泰克公司的癌症免疫学副总裁伊拉・梅尔曼也展示了有助于解释为什么阻断检查点分子 TIGIT 以及抑制 PD-1 在小鼠模型和人类患者中继续显示出有希望的结果的数据。通过促进共刺激信号 —— 通过抗原呈递细胞上表达的分子为 T 细胞提供额外的推动力 —— 双重阻断似乎可以防止这些细胞进入功能失调、耗竭状态。

“共刺激在控制临床反应以及慢性肿瘤抗原暴露条件下 T 细胞的整体轨迹方面都发挥着作用。” 梅尔曼说道。

充满乐观

癌症疫苗曾经是肿瘤学领域的一个遥远目标，如今正开始实现其变革性的承诺，在对抗多种癌症的战斗中激发了新的希望。

宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心的癌症疫苗研究员奥尔佳・芬恩将职业生涯致力于开发一种针对 MUC1 的肽疫苗，MUC1 是一种由许多肿瘤类型过度产生的蛋白质。尽管以前遭遇挫折，但通过将疫苗的用途重新聚焦于对有癌前病变的人进行预防措施，她现在看到了令人鼓舞的成功。“你不必等到肿瘤发展。” 芬恩说，“我们可以在癌前状态下进行疫苗接种。”

其他团队通过开发含有定制抗原的高度个性化产品，使疫苗对已确诊的癌症起作用，每个抗原都是根据个体肿瘤中发现的突变选择的。

休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的肿瘤免疫学家苏妮塔・凯沙里表示，这些疫苗通常与检查点抑制剂一起使用，这种组合以不同且互补的方式改变肿瘤微环境，产生协同效应，提高治疗的整体疗效。

癌症免疫疗法前沿的研究人员正在获得宝贵的见解并培养合作关系，这对于为患者突破治疗界限可能至关重要。随着数据共享和整合的增加，从实验室到临床再回到实验室的旅程将不仅仅是一次往返，而是一次有导游的旅行，转化发现将为其提供路线图。