肾脏疾病乃是全球范围内普遍存在的健康难题。
当下，用于肾脏疾病常规治疗的多药疗法仅仅能够延缓疾病的发展进程。然而，这些药物或者治疗手段皆无法逆转疾病进展至晚期的状况。故而，探寻全新的治疗方式，以提升患者的生活质量，并且有可能实现治愈、逆转或者缓解肾脏疾病，此乃至关重要之事。
干细胞因其具备无限复制以及分化成为肾细胞的能力，故而具有作为肾脏疾病再生医学形式的潜力。在实验性肾脏疾病模型中给予干细胞的越来越多的证据显示，基于干细胞的治疗具有治疗或者肾脏保护功效，能够减轻肾脏损伤，同时改善肾小球和肾小管隔室的功能与结构。
在临床方面，干细胞在慢性肾病、急性肾损伤、糖尿病肾病、狼疮性肾炎等肾脏疾病的基础研究中取得了良好的效果，为大面积的临床应用奠定了基础。同时，肾类器官的发展也在如火如荼地进行，目前已经取得了相当大的进展！
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间充质干细胞在肾脏疾病中的作用，间充质干细胞以及可溶性因子、微囊泡等可以通过腹腔内、动脉内、静脉等途径输送到肾脏，它们通过多种旁分泌机制对受损组织发挥一系列的肾保护和再生作用：抗纤维和抗凋亡、促血管生成、增殖和分化、抗氧化应激以及免疫系统的免疫抑制和调节。
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基于细胞的肾病临床试验
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慢性肾病
慢性肾病（CKD）是指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍，主要指标是持续三个月肾小球滤过率GFR<60 ml/min。
间充质干细胞产生的大量分泌和免疫调节因子具有促进肾脏再生的潜力，因为MSC培养液可提供与直接细胞相似的肾保护作用。最近的数据表明，即使在组织中没有MSC持续存在的情况下，基质细胞也可以拯救受损的细胞，并通过转移活跃的线粒体来促进组织再生。在动物CKD模型中，msc输注与促纤维化标志物减少和炎症减少有关，表现为白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子-α水平下降，抗炎细胞因子IL-4和IL-10水平升高。
Sandra Villanueva等利用脂肪干细胞治疗了6例CKD患者，移植AT-MSCs患者的24小时尿蛋白有明显改善，从基线时的中位数0.75 g/d到12个月时的0.54 g/d（如下图）。
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慢性肾病卫健委备案项目
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急性肾损伤
急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是严重危害健康的重要疾病，近年来其发病率有逐年增多的趋势。地震等严重自然灾害和新冠疫情等突发公共卫生事件也常合并AKI。
重症AKI死亡率高、预后差，约50%最终进展为尿毒症。AKI缺乏有效治疗手段，临床上通常以去除病因、纠正可逆危险因素，进行对症治疗、支持治疗或者肾脏替代治疗。
中国人民解放军总医院肾脏疾病国家重点实验室围绕MSC治疗AKI的机制已进行了系列研究，证实MSC治疗AKI的主要机制有：调节免疫功能，MSC通过分泌一系列免疫调节分子，促进巨噬细胞由促炎型极化为抑炎型；抑制炎症细胞浸润；通过调节脾脏中调节性T淋巴细胞的比例，减少肾脏中干扰素γ的产生；通过旁分泌功能发挥保护作用，包括生长因子、细胞因子、抗炎因子、外泌体等多种生物活性成分。其中MSC细胞外囊泡mRNA、miRNA及蛋白质均可能介导MSC的肾保护作用。
解放军总医院2008年开展了MSC治疗AKI的Ⅰ期临床研究，评价MSC在心脏直视手术后AKI中应用的安全性和有效性。对16例AKI高危患者，术后经股动脉导管注入骨髓源性MSC。经过6个月的随访没有观察到严重不良反应。说明骨髓MSC是一种安全的治疗方法，随后在2017年开展的MSC治疗AKI的Ⅱ期多中心随机对照临床研究，观察骨髓MSC加速AKI肾功能恢复的疗效，结果发现骨髓MSC治疗安全、患者耐受性良好。但该研究没有发现MSC治疗能够减少AKI肾功能恢复时间以及30d的全因死亡率。AKI患者的选择、MSC细胞质量控制以及输注的时机、方式、剂量、次数等都对MSC的临床疗效有影响。
3
糖尿病肾病
糖尿病肾病患病率高达20%~40%，是终末期肾病的主要病因之一。
动物实验中，把干细胞移植到糖尿病肾损伤小鼠体内，4周后与未接受干细胞治疗的糖尿病小鼠相比，尿白蛋白排泄率降低，平滑肌肌动蛋白降低，肾纤维化减轻。
Packham招募了30名糖尿病肾病患者，分成三组进行间充质前体细胞随机、双盲、剂量递增序贯输注治疗，与安慰剂相比，证实静脉滴注干细胞的患者在第12周显示稳定的肾小球滤过率改善趋势。
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福州总医院向16位糖尿病肾病患者进行经胰背动脉、双肾动脉介入、静脉输注干细胞治疗，在接受治疗的3个月后，患者血压、血糖、C肽值及肾功能指标均有所改善，说明脐带间充质干细胞静脉输注安全有效。与对照组相比，干细胞移植改善舒张压、肾功能方面的临床疗效更优。
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糖尿病肾病卫健委备案项目
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狼疮性肾炎
系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus，SLE） 是一种病因未明伴随多样临床症状的自身免疫性疾病，在 SLE 早期死亡病例中，狼疮性肾炎 （lupusnephritis ，LN） 占到 60%～70%，因此 LN 是 SLE防治的一个重要问题。
昆明医科大学第二附属医院进行了一项脐带间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的临床对照研究，24例患者分成两组，6个月时，治疗组和对照组相比，在症状、24h蛋白尿和SLIDAI 评分均有显著差异，证明治疗有效。
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狼疮性肾炎卫健委备案项目
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肾类器官
类器官是具有靶器官基本结构单元和生理功能的三维细胞集合体，可通过提供生长因子和适当微环境激活相关信号通路，使人类胚胎干细胞、诱导多能干细胞或组织常驻成体干细胞自我组织并分化为特定器官细胞谱系。
构建肾脏器官样体在体外很困难，因其是人体复杂重要器官，负责多项功能。所幸近年来许多科学家努力研究，例如：
2014年，Taguchi等人报告了第一个肾脏器官样方案，该方案可以诱导多能干细胞(PSCs)进入后肾间质(MM)，后者产生大多数肾单位成分，包括肾小球和肾小管。
在2015年，Takasato等人成功地生成了包含集合管和肾单位成分的肾脏器官样体，它们来自基于人类PSCs的两种不同的肾脏祖细胞。
与此同时，Morizane等人建立了一个强大的方案，用于将hPSCs分化为多能肾单位祖细胞(NPCs )，然后可以产生包括足细胞、近端和远端小管以及汉勒环的肾脏器官样体。随后，许多研究人员基于这些核心方案进行了修改和优化，以实现大规模培养并提高功能成熟和血管化。
2019年，Clevers等人利用从尿液或组织活检中分离的ASCs诱导管状样细胞，接种于基质胶后一周内获得囊状结构。
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几种初始肾脏器官样方案，包括培养时间表、使用的生长因子和发育阶段。
总之，科学家和临床医生正在不断加深我们对肾脏发育机制和生理功能的理解。就结构复杂性、成熟度和血管化功能而言，肾器官样体已逐渐与人类胚胎肾相当。
通过结合微流体设备、3D打印技术和基因编辑技术，肾器官样体在某些疾病转化研究中显示出巨大的潜力。
更进一步地想法，我们希望肾脏器官有一天能够在再生医学领域大放异彩，解决肾移植资源短缺和免疫排斥问题。
