根据《人民日报》健康客户端的报道：10月5日，权威国际学术期刊《自然》官网头条发布了一篇由海军军医大学上海长征医院风湿免疫科徐沪济教授领衔发表的临床研究成果，使用异体通用型CAR-T治疗风湿免疫性疾病，帮助3名风湿免疫性疾病患者达到长期缓解。
治疗前和治疗后六个月患者病情改善，靶向CD19的通用型CAR-T细胞在所有患者体内能够有效扩增和完全清除B淋巴细胞，3个月后实现B细胞的重塑。免疫介导的坏死性肌炎（IMNM）的患者肌力显著改善，核磁共振和病理显示肌肉炎症明显缓解，实验室检查肌酶从异常高水平降至正常上限，自身抗体完全清除。弥漫型系统性硬化症（SSc）患者的皮肤实现软化，皮肤活检证实炎症改善和新的附腺生成，CT和核磁共振显现心肺等重要器官的纤维化实现损伤逆转，并在6个月的随访期间持续改善
徐沪济向人民日报健康客户端记者透露：“《自然》杂志已就此项研究多次采访研究团队和受试患者，目前我们已经使用不同类型的异体CAR-T细胞治疗了24例患者，取得了预期的疗效。”
《细胞》杂志也刊登了CAR-T先行者、美国科学院院士卡尔·朱恩教授的专论，评价该工作是开辟了自身免疫病治疗新的范式。
该研究由徐沪济教授团队领衔，华东师范大学、浙江大学医学院第二附属医院的研究人员共同合作，使用邦耀生物研发的通用型CAR-T产品，该产品利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对健康供体来源的靶向CD19的CAR-T细胞进行基因工程改造，开发出的新一代异体通用型CAR-T疗法。
徐沪济教授（右一）率领团队查房
专家点评
曹雪涛 （中国工程院院士）
近年来CAR-T细胞疗法应用于B细胞功能紊乱导致的自身免疫性疾病治疗备受瞩目，使用自体CD19靶向CAR-T疗法在系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌炎或硬化症等疾病实验性治疗中已初步显现出较好疗效，然而，该疗法应用也面临着诸多挑战和限制。免疫与炎症全国重点实验室/海军军医大学长征医院徐沪济教授领衔的团队在Cell杂志上发表论文，报道了利用通用型CAR-T细胞（TyU19细胞）进行治疗难治和复发性风湿免疫病，这是国际上首次报道使用异体通用型CAR-T治疗自身免疫性疾病的研究，这项创新性研究不仅为那些对传统治疗无效的患者提供了新的治疗选择，也为通用型CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病治疗中的进一步推广应用提供了有力的临床证据和科学依据。
徐沪济教授团队使用健康供者来源的T细胞，通过CRISPR/Cas9基因编辑技术精准敲除HLA-A、HLA-B和TRAC等关键免疫相关基因，制备了针对B淋巴细胞CD19的通用型靶向CAR-T细胞药物（TyU19），将其回输至一名坏死性肌炎（IMNM）患者和两名系统性硬化症（SSc）患者体内，可以有效使患者的B细胞耗竭，临床症状得到显著改善，同时显著降低了异体细胞治疗中的免疫排斥风险。与传统的自体来源CAR-T细胞疗法相比，通用型CAR-T细胞的制备流程更为简化、成本更低，同时避免了自体CAR-T疗法的局限性，有望加速此类细胞治疗技术的普及和应用。
尽管初步结果令人鼓舞，但该项研究的局限性例如样本量小、随访期短也不容忽视。其长期疗效和潜在的迟发性副反应尚待进一步观察和研究。未来需要在更广泛的患者群体中通过延长随访时间来评估疗效的持久性和安全性。
徐沪济教授领衔团队的这项研究无疑是风湿免疫性疾病治疗领域的一个重要里程碑。它不仅为未来的临床试验设计包括剂量确定、患者选择和治疗时间点等方面提供了宝贵的参考，而且也为探索通用型CAR-T细胞疗法在其他难治性风湿免疫性疾病中的应用奠定了科学基础。
董晨（中国科学院院士，西湖大学医学院）、元慧杰（西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院皮肤科）
风湿免疫性疾病是一组复杂的、多器官受累的、自身免疫性慢性疾病，难治性患者通常对传统免疫抑制治疗反应欠佳，因此长期承受着疾病导致的器官功能障碍和沉重的身心负担，严重影响患者生活质量。
近期，徐沪济教授领衔的海军军医大学长征医院风湿免疫科团队与杜冰、吴华香、刘明耀教授等团队合作在Cell杂志上发表了一项原创性研究，报道了采用CRISPR/Cas9基因编辑技术制备的通用型CAR-T细胞（TyU19）在治疗3名严重的难治性风湿免疫性疾病，包括免疫介导的坏死性肌病（IMNM）和弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者中获得了显著疗效和突破性进展。TyU19细胞规避了自身CAR-T细胞制备的高时效性要求以及工艺复杂、费用高昂等弊端，通过敲除HLA-A、HLA-B和TRAC等基因，显著降低了异体移植后的免疫排斥反应，不仅使得健康供者的“现成”CAR-T细胞能够用于难治性风湿免疫性疾病的患者，提高了治疗的可及性，同时也降低了治疗成本。
研究结果显示，TyU19细胞治疗显著清除了IMNM患者的循环自身抗体并减轻了肌肉炎症；对于两名dcSSc患者，TyU19细胞治疗不仅逆转了皮肤、肺等重要脏器的纤维化损伤，并且在整个监测期间患者的临床症状也持续好转，三名患者在六个月的随访期内均实现了B细胞的完全耗竭和疾病评分的显著改善。此外，TyU19细胞治疗也显示出了良好的耐受性，未观察到严重的副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）或移植物抗宿主病（GVHD）等。
徐沪济教授团队长期致力于风湿免疫性疾病的发病机制及临床诊疗策略的研究，此次报道一方面展示了通用型CAR-T细胞疗法在难治性风湿免疫性疾病治疗中的安全性和潜在效果，同时也存在一定局限性，如样本量较小和随访时间相对较短等，因此未来还需要在更广泛的患者群体中验证这些初步发现，并进一步对通用型CAR-T细胞治疗的长期疗效和安全性进行探索。
这是一项全球首次使用通用型CAR-T细胞疗法治疗难治性风湿免疫性疾病并取得了显著治疗效果的研究，这一成果为自身免疫性疾病的治疗提供了一种新策略，尤其是对传统治疗反应不佳的难治性患者不失为一种安全有效的选择。尽管还需要更大样本及更深入的研究来确认这些初步结果， TyU19细胞疗法在自身免疫性疾病治疗中的潜力和意义不容小觑，它代表了难治性自身免疫性疾病治疗探索的重大进步。
高福（中国科学院院士 中国科学院微生物研究所）
风湿免疫疾病目前尚无根治的方法。现有治疗方案主要包括激素、免疫抑制剂和生物制剂。然而，部分患者即使接受上述药物的积极治疗，病情仍难以控制，常累及重要脏器，危及生命。这些复发难治性病例依然是临床上困扰医患的重要问题。
自2012年首例CAR-T细胞治疗成功挽救急性淋巴细胞白血病患者以来，自体CAR-T疗法在血液肿瘤的临床应用逐渐被认可并广泛使用。鉴于风湿免疫疾病和血液肿瘤在疾病背景上的相似性，但前者具有更低的疾病负荷，该研究尝试将CAR-T细胞疗法应用于难治性风湿免疫病患者。更为重要的是，该项研究首次将通用型异基因CAR-T细胞用于治疗风湿免疫疾病，解决了自体CAR-T疗法价格昂贵、制备耗时及部分患者制备失败等问题，使通用型CAR-T细胞有望成为像上架药物一样方便的临床治疗方法。
通过基因编辑技术，研究团队有效地解决了异基因CAR-T产品的排异反应、体内扩增能力和存活时间、脱靶效应等瓶颈问题，确保了产品的质量和疗效。这项异基因CAR-T细胞产品的临床研究结果令人振奋，为无法接受自体CAR-T治疗的患者带来了新的希望。尽管研究样本量较小，但所有患者均为高危难治病例，并已穷尽现有治疗方法，且部分患者甚至实现了纤维化的逆转。这些结果显示出该疗法的潜力，值得在未来更大规模的临床试验中进一步推广和验证。
王福生（中国科学院院士 解放军总医院第五医学中心）
CAR-T细胞疗法自问世以来，已成功治愈血液系统B细胞淋巴瘤，取得了突破性、引领性的成果。将这一疗法应用于风湿免疫疾病领域则是全新的探索方向。徐沪济教授团队首次将通用型异基因CAR-T细胞成功治疗难治性风湿免疫疾病，不仅克服了自体CAR-T疗法的高成本和制备耗时问题，还解决了异体CAR-T治疗排异的困境。这一突破性进展为临床治疗提供了新的途径，具有深远的意义。
在技术层面上，研究团队通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，不仅保证了细胞在体内的存活时间和扩增能力，还有效减少了脱靶效应，确保了治疗的安全性和有效性。研究结果显示，所有接受治疗的患者在随访期间均未出现细胞因子释放综合征或其他严重不良事件，临床反应显著。这为难治性风湿免疫疾病的治疗提供了新的途径，具有重要的科学意义。
从临床应用角度来看，基于异基因CAR-T细胞在治疗难治性风湿自身免疫病中的高度安全性和可行性，该研究率先实现了异基因CAR-T细胞在这一领域的应用，开创了风湿免疫疾病治疗的新疗法，具有巨大的临床潜力，为未来在更大规模的患者群体中推广应用奠定了基础，具有重大的临床意义和实用价值。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.027
