2023 年 6 月，Uresa A.（当时 15 岁）在埃尔朗根大学接受了 CAR-T 细胞。这种治疗是减缓系统性红斑狼疮 （SLE） 的最后手段，SLE 是一种严重的自身免疫性疾病，正在攻击 Uresa 的身体，突然严重影响了她过正常生活的能力。
“治疗一年后，我感觉和诊断前一样好，除了几次感冒。”Uresa 今天说。
该治疗很不寻常，因为 CAR-T 细胞以前仅用于白血病或淋巴瘤，以及在对患有某些晚期自身免疫性疾病的成人进行研究期间。这些细胞以前从未用于治疗患有自身免疫性疾病的儿童。
这名现年 16 岁的女孩是第一个接受免疫治疗的患者，这是埃尔朗根大学 （Universitätsklinikum Erlangen） 的德国免疫中心 （DZI） 个人治疗尝试的一部分。埃尔朗根的治疗团队现已在《柳叶刀》杂志上发表了这种成功治疗的结果。
“仅仅因为我们使用CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病这一事实就很特别，因为它以前只被授权用于某些晚期类型的癌症，”埃尔朗根大学儿科和青少年医学系的Uresa儿科风湿病学家Tobias Krickau博士解释说。
“尽管 Uresa 接受了所有药物治疗，但 SLE 的进展速度越来越快，我们面临着是否应该将这些在实验室中修饰的免疫细胞提供给儿童的问题。据我们所知，这种针对儿童自身免疫性疾病的超适应症治疗从未在世界任何地方尝试过。“高级医生 Krickau 说。
这种治疗包括在输注 CAR-T 细胞之前从患者身上取得一些免疫细胞 （T 细胞），并在特殊的洁净室实验室中为这些细胞配备嵌合抗原受体 （CAR）。然后将这些 CAR-T 细胞给予患者，并停靠在他们血液中受损的自身反应性 B 细胞上并破坏它们。这会导致免疫系统“重启”。
该患者的尿毒症的症状始于 2022 年秋季，表现为偏头痛、疲惫、关节和肌肉疼痛以及脸上典型的红蝴蝶疹，这是狼疮的典型特征。同时她发高烧，红血球色素不足，某些在免疫反应中发挥作用的蛋白质水平降低，以及攻击她健康组织的狼疮特异性自身抗体水平升高。SLE 得以确诊。
随后使用各种药物进行了几次治疗。然而，药物有严重的肝损害。尽管接受了强化治疗，但她的病情恶化了，她的肾脏也恶化了。超过 50% 的 SLE 患者患有一种称为狼疮性肾炎的肾脏疾病。
虽然 SLE 在儿童中不像成人那样常见，但这种疾病在儿童中通常更具侵袭性。目前可用的治疗方法更常与并发症和严重的副作用有关。
Krickau 博士是一名儿科风湿病学家，最终在 2022 年底接受了 Uresa 作为患者。“我们从批准用于儿童的药物开始，目的是抑制她过度活跃的免疫系统，”他解释说。
“但她的肾功能迅速恶化。她的肾脏无法将液体排出体外，Uresa 出现了严重的水潴留，导致她的腿、手、脚和脸肿胀。她还患上了高血压。”
从 2023 年 3 月开始，她在医院的时间比在家的时间还多。“我们与儿童肾脏病科合作，接下来尝试了一种高度免疫抑制的化疗，可以帮助治疗急性免疫性肾病，但她的病情并没有改善，”Tobias Krickau 说。
正如 Krickau 博士所说，在几个月的时间里，医生不得不观察“狼疮是如何失控的”。“我们的患者体内有大量的炎症物质。我们尝试用血浆置换从她的血液中清除有害的自身抗体——每天一次，持续两周。”
但 Uresa 的肾脏继续恶化，直到最终完全衰竭，她不得不开始透析。来自上弗兰肯的 Uresa 此时已永久住院，与朋友和家人隔离，这对她产生了严重影响。“我不喜欢医院，我不想再呆在那里了，”她回忆道。
“我没有什么可以给她的了”
就治疗方案而言，Krickau 博士已经走到了终点。“我没有什么可以给她了”——这是 Krickau 博士在向儿科肿瘤科的团队提出尝试 CAR-T 细胞疗法的想法时对他们说的话。
“到目前为止，这种类型的免疫疗法只用于癌症儿童，还没有在患者这么小的时候使用它治疗自身免疫性疾病的经验。这就是为什么这样的初始应用需要特别多的准备和风险评估。“埃尔朗根大学儿科肿瘤学主任 Markus Metzler 博士教授解释说。
此外，还必须克服许多组织和法律障碍。埃尔朗根大学血液学和肿瘤学系有一个洁净室实验室，用于生产 CAR-T 细胞，作为临床研究和个体治疗的一部分。在与同事详细讨论后，Mackensen 教授同意在这位年轻患者身上生产和使用 CAR-T 细胞。
“整个治疗团队在很短的时间内就把这一切以及他们在医院的日常职责都安排好了，”Krickau 博士强调说。“我们根据《德国医药产品法》和《同情使用医药产品条例》启动了 Uresa 的 CAR-T 细胞疗法，作为针对重症患者的扩展可及计划的一部分，即所谓的个体治疗尝试。”
自 2021 年以来，由风湿病学和免疫学系主任兼 DZI 联合发言人 Georg Schett 教授领导的团队和 Mackensen 教授使用 CAR-T 细胞成功治疗了各种自身免疫性疾病（包括 SLE）患者。
2024 年 2 月，该团队在《新英格兰医学杂志》上展示了 15 个病例，作为试点研究的一部分，有 24 名参与者的 CASTLE 研究目前正在进行中。所有接受治疗的人都很好——他们要么健康，要么症状明显减轻。这最终导致团队同意治疗 Uresa。
“高级医师 Fabian Müller 博士和 Schett 教授向我们解释了这种治疗对成人的有效性，以及他们如何认为它对尿素有潜力，”她的母亲 Albana A 说，“但我害怕失去她，她自己说服我说，'我想做这个，你必须在表格上签字！整个团队都非常努力，为我的女儿做了一切。“她回忆道。
以前的治疗方法都没有这么有效
Uresa 在儿科和青少年医学系的 BMT 病房接受了温和的化疗，为治疗做准备，为她血液中的 CAR-T 细胞腾出一些空间。
“诀窍是在确保化疗正常工作并且不会立即被透析冲走，另一方面确保剩余的肾功能不会受到威胁，两者之间取得平衡。”儿科肿瘤学家 Metzler 教授解释说。
2023 年 6 月 26 日，大日子来临：Uresa接受了专门为她改造的 CAR-T 细胞。
“从治疗后的第三周开始，她的肾脏和狼疮有所改善，”Krickau 博士说。我们以前从未使用任何药物实现过这一点。她所有的症状都逐渐消失了。
2023 年 7 月底，Uresa 终于能够回家，并收获了她的毕业证书。她的目标是完成汽车贸易的学徒期，尽快搬出家，养一只狗。她很高兴能再次与朋友见面，走出去，过上正常青少年的生活。
“她的血液中仍然有大量的 CAR-T 细胞。因为它们不仅消除了有害的 B 细胞，还消除了健康的 B 细胞，所以它们现在丢失了，这意味着身体无法正确防御某些感染，“Mackensen 教授解释说。因此，在她自己的 B 细胞恢复之前，Uresa 每 4 周在埃尔兰根大学医院接受一次重要的抗体静脉注射。
“我们能够防止对她的器官造成任何永久性损伤，因为我们决定这么早就进行 CAR-T 细胞疗法。”Krickau 博士说。
“之所以能够取得成功，是因为 Deutsche Zentrum Immuntherapie 多个学科的医生密切合作，”Schett 教授强调说。
除了每月静脉注射免疫球蛋白外，Uresa 不再需要任何药物或透析。“她病得很重，她的肾脏现在已经完全恢复了，没有人相信会发生这种程度的事情，”Krickau 博士说。
儿科风湿病学家 Krickau 现在正与儿科肿瘤科合作，计划与其他患有自身免疫性疾病的儿童和青少年一起进行一项研究，他希望将 CAR-T 细胞在儿科风湿病学中的巨大潜力用于儿科风湿病学。
