今天我们继续气道和呼吸主题系列，这一次我们聊几个呼吸方面小众话题的试验研究。
以往的研究表明，静脉注射或雾化吸入硫酸镁可改善急性哮喘患者的呼吸功能。为了确定静脉注射或雾化吸入硫酸镁是否能改善严重急性哮喘成人患者的呼吸困难症状并减少入院需求，3Mg (2013)不得不承载起了历史使命。
这篇《重症急性哮喘静脉注射或雾化硫酸镁与标准疗法（3Mg 试验）：双盲随机对照试验》的研究对象是严重急性哮喘患者（不包括危及生命/濒临死亡的哮喘患者）。研究显示在分配雾化硫酸镁的 332 名患者中，有 261 人（79%），在分配静脉注射硫酸镁的 394 名患者中，有 285 人（72%），在 358 名对照组患者中，有 281 人（78%）均在7天前入院。对 296 名（89%）获分配雾化硫酸镁的患者、357 名（91%）获分配静脉注射硫酸镁的患者和 323 名（90%）对照组患者进行了呼吸困难评估。与对照组相比，接受两种硫酸镁治疗的患者入院率没有差异，接受雾化硫酸镁和静脉注射硫酸镁治疗的患者入院率也没有差异。积极治疗与对照组之间的呼吸困难程度视觉模拟评分量表(VAS)变化没有差异，但静脉注射硫酸镁组患者的 VAS 变化大于雾化硫酸镁组（5.1 毫米，0.8 至 9.4；P=0.019）。与安慰剂相比，静脉或雾化 硫酸镁并未显著降低入院率和呼吸困难率：与安慰剂相比，静脉注射硫酸镁的入院几率为 0.73 (95% CI 0.51 to 1.04; p=0.083)，VAS 呼吸困难的变化为 2.6 mm (-1.6 to 6.8; p=0.231)；与安慰剂相比，雾化硫酸镁与入院相关的几率为 0.96 (0.65 to 1.40; p=0.819)，VAS 呼吸困难的变化为 -2.6 mm (-7.0 to 1.8; p=0.253)。也就是说雾化硫酸镁在成人严重急性哮喘的治疗中没有作用，充其量只能说在这种情况下静脉注射硫酸镁发挥了有限的作用。该文成功把硫酸镁踢出了哮喘治疗的药物队列。
肺囊性纤维化是一种致命的常染色体隐性遗传疾病，全世界约有 8 万人患有这种疾病，其病因是编码囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）蛋白的基因发生突变，导致 CFTR 功能降低。这篇《Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor治疗单Phe508del等位基因囊性纤维化》（Peter G Middleton, Marcus A Mall, Pavel Dřevínek, et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med. 2019 Nov 7;381(19):1809-1819. doi: 10.1056/NEJMoa1908639.）研究对象是年龄≥12 岁，肺囊性纤维化患者、杂合子 Phe508del CFTR 突变患者。研究结果显示与安慰剂相比，Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor（Trikafta/Kaftrio）可使预测FEV1的百分比在4周时提高13.8个百分点，在24周时提高14.3个百分点。囊性纤维化问卷-修订版的呼吸领域得分（范围从 0 到 100，得分越高表明患者报告的呼吸症状生活质量越高；最小临床重要性差异为 4 分）高出 20.2 分，汗液氯化物浓度低 41.8 毫摩尔/升（所有比较的 P<0.001 ）。Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor总体上是安全的，副作用也可接受。大多数患者的不良反应为轻度或中度。Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor组中有1%的患者出现了导致试验方案中止的不良反应。简而言之，Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor对具有Phe508del-最小功能基因型的囊性纤维化患者有效，之前的CFTR调节剂方案对这些患者无效。目前Vertex (福泰制药)开发的新一代三联复方（vanzacaftor+tezacaftor+deutivacaftor），以期为肺囊性纤维化患者提供疗效更佳，该复方已在两项头对头III期临床试验中证明了其非劣效于Trikafta/Kaftrio的疗效。
严重低氧急性呼吸功能不全的患者通常需要支持生命的机械通气（MV）。放置气管导管以进行机械通气与局部气道损伤和呼吸机相关肺炎的重大风险相关。多项研究发现，无创通气（NIV）可减少慢性阻塞性肺病（COPD）急性加重患者的气管插管需求。此外，多年来发表的报告表明，心源性肺水肿（CPE）或非心源性肺水肿患者可从面罩持续气道正压（CPAP）中获益。这些研究大多为非随机研究，在为数不多的随机研究中，主要研究终点通常基于 CPAP 治疗预定持续时间后的气体交换标准。这些研究表明 CPAP 能够改善低氧血症，但不能减少插管和 MV 的需求。到底结果如何呢？Delclaux et al. (2000)研究对象是急性低氧血症、非高碳酸血症、呼吸功能不全患者。这篇《用面罩持续正压通气治疗急性低氧血症性非高碳酸血症呼吸功能不全：随机对照试验》（C Delclaux, E L'Her, C Alberti, et al. Treatment of acute hypoxemic nonhypercapnic respiratory insufficiency with continuous positive airway pressure delivered by a face mask: A randomized controlled trial. JAMA. 2000 Nov 8;284(18):2352-60. doi: 10.1001/jama.284.18.2352.）研究显示在 CPAP 组和标准治疗组中，呼吸衰竭的原因（肺炎，54% 和 55%）、是否患有心脏病（33% 和 35%）、入院时的严重程度和低氧血症（中位数 [第 5-95 百分位数] PaO(2)/FIO(2) 比率，140 [59-288] mm Hg vs 148 [62-283] mm Hg；P =.43）的分布情况相似。治疗 1 小时后，CPAP 患者对治疗的主观反应（P<.001）和 PaO(2)/FIO(2) 比率中值（第 5-95 百分位数）（203 [45-431] mm Hg vs 151 [73-482] mm Hg；P =.02）更大。两组之间的呼吸指数没有进一步的差异。使用 CPAP 治疗未能降低气管插管率（标准治疗组为 21 [34%] vs 24 [39%]；P =.53）、住院死亡率（19 [31%] vs 18 [30%]；P =.89）或重症监护室住院时间中位数（第 5-95 百分位数）（6.5 [1-57] 天 vs 6.0 [1-36] 天；P =.43）。使用 CPAP 治疗发生的不良事件较多（18 对 6；P =.01）。在这项研究中，对于主要因急性肺损伤导致的急性低氧血症、非高碳酸血症呼吸功能不全患者，尽管早期生理状况有所改善，但 CPAP 既不能减少插管需求，也不能改善预后。
FLORALI (2015)的研究对象是急性低氧性呼吸衰竭患者。这篇《急性低氧血症呼吸衰竭患者鼻插管高流量供氧》（Jean-Pierre Frat, Arnaud W Thille, Alain Mercat, et al. High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med. 2015 Jun 4;372(23):2185-2196. doi: 10.1056/NEJMoa1503326.）研究结果显示高流量供氧组的插管率（主要结果）为 38%（106 例患者中的 40 例），标准组为 47%（94 例患者中的 44 例），无创通气组为 50%（110 例患者中的 55 例）（所有比较的 P=0.18）。高流量供氧组在第 28 天时无呼吸机的天数明显增加（24±8 天，而标准供氧组为 22±10，无创通气组为 19±12；所有比较的 P=0.02）。标准氧与高流量氧的 90 天死亡危险比为 2.01（95% 置信区间 [CI]，1.01 至 3.99）（P=0.046），无创通气与高流量氧的 90 天死亡危险比为 2.50（95% 置信区间 [CI]，1.31 至 4.78）（P=0.006）。也就是说，对于非高碳酸血症急性低氧血症呼吸衰竭患者，使用高流量氧疗、标准氧疗或无创通气治疗并不会导致插管率出现显著差异。但是高流量氧疗降低了重症监护室和 90 天后的死亡率。
社区获得性肺炎仍然是一个重大的公共卫生问题。2019 年，全球共发生 4.89 亿例下呼吸道感染。在高收入国家，社区获得性肺炎住院患者的月死亡率约为 10% 至 12%。在接受任何类型机械通气的患者中，死亡率可能达到 30%。肺炎可导致肺部和全身的剧烈炎症，导致气体交换受损、脓毒血症和器官衰竭，增加死亡风险。糖皮质激素具有强大的抗炎和免疫调节活性，可减轻肺炎的后果。七项随机对照试验显示，糖皮质激素对不同严重程度的社区获得性肺炎患者均有积极作用；然而，除一项试验外，这些试验均未显示出死亡率的组间差异。对其中六项试验进行的荟萃分析表明，糖皮质激素缩短了临床病情稳定的时间和住院时间，但并没有改善生存率。另一项荟萃分析包括开放标签或被认为存在偏倚风险的试验，结果表明糖皮质激素可降低重症社区获得性肺炎患者的死亡率，证据质量为中等。糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用是否会降低重症社区获得性肺炎患者的死亡率尚不清楚。CAPE COD (2023)来给出答案，这篇《氢化可的松在重症社区获得性肺炎中的应用》（Pierre-François Dequin, Ferhat Meziani, Jean-Pierre Quenot, et al. Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia. N Engl J Med. 2023 May 25;388(21):1931-1941. doi: 10.1056/NEJMoa2215145.）研究对象是ICU里重症社区获得性肺炎患者，研究结果显示氢化可的松组 400 例患者中有 25 例死亡（6.2%；95% 置信区间 [CI]，3.9 至 8.6），安慰剂组 395 例患者中有 47 例死亡（11.9%；95% 置信区间，8.7 至 15.1）（绝对差异，-5.6 个百分点；95% 置信区间，-9.6 至-1.7；P = 0.006）。在基线时未接受机械通气的患者中，氢化可的松组 222 例中有 40 例（18.0%）进行了气管插管，安慰剂组 220 例中有 65 例（29.5%）进行了气管插管（危险比为 0.59；95% CI 为 0.40 至 0.86）。在基线时未接受血管加压剂治疗的患者中，氢化可的松组 359 人中有 55 人（15.3%）在第 28 天开始接受此类治疗，安慰剂组 344 人中有 86 人（25.0%）在第 28 天开始接受此类治疗（危险比为 0.59；95% CI 为 0.43 至 0.82）。两组患者发生医院感染和胃肠道出血的频率相似；氢化可的松组患者在治疗的第一周每天接受的胰岛素剂量较高。简而言之，在重症监护病房接受治疗的重症社区获得性肺炎患者中，与使用安慰剂的患者相比，使用氢化可的松的患者在第 28 天时的死亡风险更低。此研究奠定了社区获得性肺炎治疗中皮质醇激素的地位。
DIABOLO (2016)的研究对象是患有慢性阻塞性肺病和代谢性碱中毒的重症患者。这篇《乙酰唑胺与安慰剂对慢性阻塞性肺病患者侵入性机械通气时间的影响：随机临床试验》（Christophe Faisy, Ferhat Meziani, Benjamin Planquette, et al. Effect of Acetazolamide vs Placebo on Duration of Invasive Mechanical Ventilation Among Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Feb 2;315(5):480-488. doi: 10.1001/jama.2016.0019.）研究显示乙酰唑胺组（n = 187）与安慰剂组（n = 193）相比，在机械通气中位持续时间（-16.0 小时；95% CI，-36.5 至 4.0 小时；P = 0.17）、撤除机械通气持续时间（-0.9 小时；95% CI，-4.3 至 1.3 小时；P =0.36）、分钟通气量的每日变化（-0.0 升/分钟；95% CI，-0.2 至 0. 2 L/min; P = .72），或动脉血中二氧化碳分压（-0.3 mmHg; 95% CI, -0.8 to 0.2 mmHg; P = 0.25），尽管血清碳酸氢盐的每日变化（组间差异，-0. 8 mEq/L；95% CI，-1.2 至 -0.5 mEq/L；P <0.001）和代谢性碱中毒天数（组间差异，-1；95% CI，-2 至 -1天；P < 0.001）的下降幅度在乙酰唑胺组明显更大。其他次要结果在组间也无明显差异。也就是说在接受有创机械通气的慢性阻塞性肺病患者中，与安慰剂相比，使用乙酰脞胺并不能显著缩短有创机械通气的时间。不过，这种差异的程度在临床上非常重要，可能是研究的力量不足以确定统计学意义。
