饮食限制（DR）是延缓疾病进展和延长寿命的最有效方法之一，已知它能够放大昼夜节律的转录输出并保持节律功能。昼夜节律与衰老密切相关，视功能的衰退和眼部疾病的发病率随着年龄的增长而增加。尽管DR被证明可以改善果蝇和其他动物的健康和寿命，但它如何调节眼部的昼夜节律，并进一步影响通过DR延长寿命的机制，尚未得到全面理解。
近期，发表在Nature Communications上一篇题为Dietary restriction and the transcription factor clock delay eye aging to extend lifespan in Drosophila Melanogaster的文章揭示了饮食限制通过放大眼部昼夜节律转录输出来延缓视觉衰老，并延长果蝇寿命的机制。
1）饮食限制放大昼夜节律的转录输出：研究表明，饮食限制显著提高了果蝇眼部与光适应相关基因的节律性表达。这些基因编码的蛋白质主要参与光适应过程，包括钙处理和视紫红质信号的停用。饮食限制通过提高这些基因的节律性表达，有助于延缓视觉衰老。
2）CLOCK对视觉衰老的影响：当CLOCK功能在神经元中被抑制时（nCLK-Δ1模型），视觉功能加速衰退，寿命缩短。而在感光细胞中过度表达野生型CLOCK则能够减缓视觉衰老，并在高营养饮食条件下改善视觉功能。
图1 饮食限制放大了昼夜转录输出和光转导基因的节律性
3）视觉退化诱发系统性免疫反应：研究还发现，当感光细胞因光适应压力而退化时，会引发系统性免疫反应，表现为抗菌肽的表达增加。这种系统性炎症反应与寿命的缩短密切相关。
4）光受体的活化和退化对寿命的影响：通过实验发现，光受体的过度激活会减少果蝇的寿命，而在感光细胞中的视蛋白信号减少（如光受体去活化）则主要延长在高营养饮食条件下果蝇的寿命。
5）眼部特异性基因对寿命的调节：研究还确定了几种由CLOCK调控的眼部特异性昼夜节律基因，这些基因在饮食限制下的表达与视觉功能和寿命的延长密切相关。基因如Gβ76c、retinin和sun在感光细胞中的表达显著影响果蝇的视觉衰老和整体寿命。
图2 光感受器时钟调节视觉功能和随年龄的退化
该研究深入探讨CLOCK在视觉系统中的作用，研究表明，感光细胞的昼夜节律不仅对视觉功能至关重要，还对整体寿命产生了重大影响。特别是，感光细胞中的应激反应可引发系统性炎症，进而影响寿命。揭示了CLOCK和昼夜节律基因在调节视觉衰老中的关键作用，为通过饮食和基因调控延长寿命提供了新的视角。
Brian A. Hodge et al., Dietary restriction and the transcription factor clock delay eye aging to extend lifespan in Drosophila Melanogaster. Nature Communications
DOI: 10.1038/s41467-022-30975-4
