2024年8月29日，中国农业大学动物医学院兽医公共卫生安全全国重点实验室李鑫教授课题组在mBio在线发表了题为“Seneca Valley Virus circumvents Gasdermin A-mediated inflammation by targeting the pore-formation domain for cleavage”的最新研究成果。该研究是团队继揭示塞内卡病毒3C蛋白酶切割cGAS拮抗I型干扰素产生的分子机制（Yan et al, PLoS Pathogens 2023）、阐明猪源IL-1β是塞内卡病毒3C蛋白酶的炎症感受器（Huang et al，PLoS Pathogens 2024）后，发现塞内卡病毒3C蛋白酶破坏GSDMA的N端成孔结构域，从而拮抗细胞焦亡的最新机制。
Gasdermins (GSDMs) 家族蛋白能够引起细胞焦亡，在抵抗病原感染方面发挥重要作用。人源GSDMs 家族成员包括 GSDMA、 GSDMB、 GSDMC、 GSDMD、 GSDME。这些保守蛋白都是由N端打孔结构域（pores-forming domain）和C端自抑制结构域（repressor domain）组成的。静息状态下, GSDMs家族蛋白N端和C端相互作用，导致N端的膜打孔功能受到抑制，这一过程称为自抑制。一旦病原感染或内源损伤信号刺激后，启动caspase或granzyme切割GSDM蛋白使N端、C端分离，促使 N端在细胞膜上聚集成孔，导致细胞焦亡和 IL-1β 的释放。
为确定 SVV 3C 介导的 pGSDMA 切割产生的片段对细胞焦亡的影响，作者构建了一系列pGSDMA不同的截短质粒。形态学分析和PI染色结果表明，3C蛋白酶切割pGSDMA产生的pGSDMA1-186、pGSDMA187-446、pGSDMA1-379片段均无法诱导细胞焦亡。
此外，免疫荧光和杀菌实验结果表明，3C蛋白酶切割pGSDMA产生的截短片段均不能定位于质膜，无法产生杀菌活性，抑制细胞焦亡。同时，pGSDMA1-252在基因和蛋白水平上显著抑制SVV复制，而各个裂解片段对病毒复制没有影响。
总之，该研究发现SVV 3C蛋白酶能够特异性切割 GSDMA 的N端成孔结构，破坏其活性，抑制细胞焦亡，从而促进病毒复制，揭示了病毒通过SVV 3C蛋白酶特异性切割pGSDMA拮抗天然免疫系统识别的新机制（图3）。
李鑫教授为该论文通讯作者，博士研究生殷红艳为第一作者。本研究获得国家重点研发计划项目（2022YFD1800300）和国家自然科学基金面上项目（32373020）等课题支持。
https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.01680-24
