蝙蝠是已知的多种高致病性病毒的宿主，包括狂犬病病毒、马尔堡病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV），这些病毒可以感染其他哺乳动物甚至人类，因而引发了对蝙蝠免疫耐受机制的广泛关注。
蝙蝠能够与致命病毒共存而不表现出明显的疾病症状，这一现象与其独特的免疫系统有关。然而，蝙蝠是如何限制病毒复制并控制病毒诱发的免疫病理反应的具体机制尚不完全清楚。
近日，中国科学院动物研究所李杨团队在 Cell Reports 上发表了题为Increased viral tolerance mediates by antiviral RNA interference in bat cells的研究论文。本研究聚焦于蝙蝠细胞中的抗病毒RNA干扰（RNAi）途径，发现蝙蝠具有增强的抗病毒RNAi反应，这一途径可能是蝙蝠在病毒感染中保持耐受性的重要机制。
文章要点
1）RNAi相关蛋白在蝙蝠物种中的保守性：研究通过基因组数据分析发现，RNAi途径相关的蛋白在不同蝙蝠物种中高度保守，这表明蝙蝠在演化过程中保留了完整的RNAi途径，特别是Dicer和AGO2蛋白在蝙蝠中的高度保守性。
图1 Dicer和AGO2在蝙蝠物种中是保守的
2）Dicer蛋白在高温下的切割活性：研究表明，蝙蝠Dicer蛋白能够在较高温度下（如蝙蝠飞行时的体温）高效切割双链RNA（dsRNA）生成siRNA，表明蝙蝠在飞行期间可能处于一种超活跃的抗病毒状态，从而增强其抗病毒能力。
图2 蝙蝠Dicer在较高的温度下有效地切割pre-miRNA和dsRNA
3）Dicer对干扰素反应的调控：研究发现，Dicer通过切割dsRNA，可能阻止模式识别受体（如RIG-I）与dsRNA的结合，从而延迟干扰素反应的启动。这种机制可以避免过度的免疫反应，帮助蝙蝠在病毒感染早期控制炎症反应。
4）蝙蝠细胞中的病毒源性siRNA生成：在使用三种不同RNA病毒感染蝙蝠细胞后，研究检测到大量病毒源性siRNA（vsiRNA）的生成。这些vsiRNA由Dicer通过切割病毒复制的中间体dsRNA产生，并在病毒感染期间维持稳定水平。
图3 感染PR8delNS1、NoVDB2和SINVGFP的PaKi细胞的小RNA谱
5）Dicer的敲除实验：通过CRISPR技术敲除Dicer蛋白后，蝙蝠细胞中成熟miRNA的生成受到抑制，同时病毒复制水平显著升高。这表明Dicer在抗病毒RNAi途径中发挥着关键作用，其缺失会导致蝙蝠细胞对病毒的抵抗力下降。
图4 研究机制模式图
该研究首次揭示了蝙蝠细胞中Dicer介导的RNAi途径在抗病毒免疫中的关键作用。蝙蝠通过增强的RNAi途径，不仅能直接通过切割病毒dsRNA来限制病毒复制，还能通过降低dsRNA作为免疫激活信号的可用性，避免过度的免疫反应，进而实现对病毒的耐受性。这一发现为理解蝙蝠如何与致命病毒共存提供了新的视角，并可能为开发新的抗病毒疗法提供思路，特别是在减少过度免疫激活和控制炎症反应方面具有潜在的临床应用价值。
Dai, Yunpeng et al. “Increased viral tolerance mediates by antiviral RNA interference in bat cells.” Cell reports, vol. 43,8 114581. 4 Aug. 2024, doi:10.1016/j.celrep.2024.114581
