初始CD4+ T细胞在特定病原体无菌环境（SPF）小鼠中表现出转录异质性，其亚群由静止状态、细胞外基质（ECM）和细胞骨架、I型干扰素（IFN-I）反应、类记忆状态以及T细胞受体（TCR）激活基因的表达所区分。
近年来，研究人员越来越关注初始CD4+ T细胞的转录异质性及其对外部环境因素的反应。然而，目前尚不清楚蠕虫感染是否能够改变初始CD4+ T细胞的基底转录谱，并进而影响其在免疫应答中的作用。
近期，发表在Immunity期刊上一篇题为The amalgam of naive CD4+ T cell transcriptional states is reconfigured by helminth infection to dampen the amplitude of the immune response的研究论文探索了初始CD4+ T细胞的转录异质性是否对蠕虫感染敏感。研究显示，蠕虫感染会改变初始CD4+ T细胞的转录状态，并通过抑制旁观者T细胞的激活来减弱免疫反应的幅度。这些发现表明，初始CD4+ T细胞群体能够根据环境线索进行动态转录变化，从而调节免疫反应的幅度。
1）蠕虫感染改变初始CD4+ T细胞转录异质性：研究表明，虽然在无菌小鼠和SPF小鼠中，初始CD4+ T细胞的转录异质性保持一致，但蠕虫感染会显著改变这一异质性。Nippostrongylus brasiliensis感染导致一种新的转录状态子群的出现，该子群具有IL-4反应特征，并且这种变化在蠕虫感染的高峰期最为显著。
2）感染后的转录状态变化是暂时的：研究发现，蠕虫感染诱导的转录状态变化是暂时的。随着蠕虫在感染后3周内的完全清除，初始CD4+ T细胞的转录状态恢复到未感染小鼠的水平。这表明这些转录状态变化依赖于蠕虫的持续感染，并且在感染消除后可逆。
图1 实验设计图
3）IL-4是转录状态变化的关键驱动因子：通过对比感染小鼠和IL-4复合物处理小鼠的基因表达谱，研究发现大部分蠕虫感染诱导的基因变化都是IL-4依赖的。此外，通过体外实验验证，IL-4可以显著抑制初始CD4+ T细胞的增殖，并改变其基因表达模式。
4）蠕虫感染降低抗原特异性T细胞应答：采用抗原挑战实验，研究表明，蠕虫感染使初始CD4+ T细胞对同源抗原的应答能力显著降低。这种应答能力的降低与转录状态变化密切相关，特别是在Th2细胞谱系中，GATA3和BCL6的表达下降最为显著。
5）IL-4中和恢复T细胞应答能力：通过IL-4中和实验，研究发现阻断IL-4信号能够逆转蠕虫感染诱导的转录状态变化，并恢复初始CD4+ T细胞的抗原应答能力。
图2 组成型初始CD4+ T细胞转录异质性被蠕虫感染所改变
该研究揭示了蠕虫感染通过改变初始CD4+ T细胞的转录状态来抑制免疫反应的机制。研究表明，初始CD4+ T细胞不仅在正常生理条件下保持转录异质性，而且这种异质性可以在特定环境刺激下发生动态变化，从而调节免疫系统的反应幅度。
蠕虫感染通过IL-4信号途径诱导的转录状态变化，使初始CD4+ T细胞在抗原刺激下的应答能力降低，可能是蠕虫宿主共生进化的一部分，用于优化宿主的免疫成本效益。这一发现不仅为理解免疫系统的动态调节机制提供了新的视角，还为开发新的免疫调节策略提供了理论基础，特别是在控制感染性疾病和自身免疫性疾病的背景下。
Zachary Even et al., The amalgam of naive CD4+ T cell transcriptional states is reconfigured by helminth infection to dampen the amplitude of the immune response. Immunity
doi: 10.1016/j.immuni.2024.07.006
