碳青霉烯酶基因，特别是blaNDM-1的全球传播对公共健康构成了重大威胁。大多数研究主要集中在表现出表型抗性的菌株上，而沉默的抗性基因的影响往往被忽视。沉默抗性基因指的是这些基因存在于细菌中但由于某些原因未被表达，导致这些细菌在抗生素敏感性测试中表现为敏感。然而，这些基因可能在某些条件下被激活，导致抗性表达。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院检验科李敏团队在在临床耐药菌研究领域权威期刊Drug Resistance Updates（药物耐药进展）上在线发表了题为Emergence of Silent NDM-1 Carbapenemase Gene in Carbapenem-Susceptible Klebsiella pneumoniae: Clinical Implications and Epidemiological Insights的研究论文，该研究首次记录了一例来自单个患者的克隆相关的卡培南敏感克雷伯氏肺炎菌株中出现的沉默blaNDM-1基因，尽管患者最初对卡培南类抗生素治疗有效，但在五个月内经历了四次复发性肺部感染，这表明克雷伯氏肺炎菌感染持续存在。
文章要点
1）发现沉默的blaNDM-1基因：在卡培南敏感的克雷伯氏肺炎菌株中，研究通过全基因组测序揭示了这些菌株携带blaNDM-1基因，并存在于一种流行的IncX3质粒上。然而，由于该基因上游启动子区域的缺失，导致blaNDM-1的表达受阻，从而表现为对卡培南类抗生素的表型敏感性。
图1 启动子缺失导致沉默blaNDM-1的出现
2）体外杀菌实验和小鼠感染模型的验证：尽管blaNDM-1基因被认为是沉默的，但体外杀菌实验和小鼠感染模型显示，携带沉默blaNDM-1的克雷伯氏肺炎菌对卡培南类抗生素表现出显著的耐受性。具体而言，在体外实验中，KP219菌株（携带沉默blaNDM-1）在使用美罗培南治疗后24小时内出现再生长，而blaNDM-1基因删除株则没有出现类似情况。在小鼠模型中，携带沉默blaNDM-1的菌株在使用美罗培南治疗后，肺组织中的细菌数量显著高于blaNDM-1删除突变体。
图2 含沉默blaNDM-1碳青霉烯的肺炎克雷伯菌菌株的耐受性
3）启动子序列的变异分析：通过对从GenBank数据库检索到的1986个blaNDM基因序列进行的计算分析显示，1956（98.5%）个基因保留了原始的启动子PISAba125。由此表明，启动子区域的突变可能导致这些基因在不同的条件下表现出不同的抗性水平，增加了治疗的复杂性。
4）沉默基因的临床风险：该研究强调了沉默抗性基因对临床抗菌治疗的潜在威胁。尽管在表型上表现为抗生素敏感，但携带沉默抗性基因的细菌仍可能导致治疗失败和感染复发。因此，建议在临床上提高对此类基因的检测和监测意识，以确保制定适当的治疗策略。
该研究揭示了沉默blaNDM-1基因在卡培南敏感克雷伯氏肺炎菌中的存在及其对临床治疗的影响。这一发现增加了抗菌治疗的复杂性，特别是在那些表型敏感但基因携带抗性潜力的菌株中。通过体外实验和小鼠模型，研究表明尽管这些菌株表现为药物敏感，但它们仍可通过沉默的抗性基因导致耐药性和治疗失败。这提示了在抗菌治疗中不仅需要关注表型抗性的菌株，还应谨慎考虑那些表型敏感但潜在携带抗性基因的菌株。
Qin, Juanxiu et al. “Emergence of silent NDM-1 carbapenemase gene in carbapenem-susceptible Klebsiella pneumoniae: Clinical implications and epidemiological insights.” Drug resistance updates : reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy vol. 76 (2024): 101123. doi:10.1016/j.drup.2024.101123
