关于感染性休克患者使用血管加压药的八个未解答和已解答的问题

2.1. 为什么去甲肾上腺素是感染性休克治疗的推荐一线血管加压药？

直到 20 世纪末，去甲肾上腺素（一种 α1受体激动剂）仅用于治疗对多巴胺无效的低血压，因此是最后的手段，必然会增加死亡率 。如今，去甲肾上腺素被推荐为首选血管收缩剂。该建议基于一项随机对照试验 (RCT) 的结果，该试验表明，与多巴胺相比，去甲肾上腺素的心律失常发生率较低  ，并且荟萃分析也表明，去甲肾上腺素的死亡率和心律失常发生率较低。

2.2 去甲肾上腺素应尽早注射还是在液体复苏完成后才注射？

直到最近，人们普遍认为只有在脓毒症休克患者完成液体复苏后才能开始使用去甲肾上腺素。欧洲重症监护医学会 (ESICM) 在 2016-2017 年进行的一项调查（来自 47 个国家的 839 名受访者）显示，仅有 12% 的重症监护医生在完成液体复苏前使用去甲肾上腺素 。这一结果似乎令人惊讶，因为 (1) 在脓毒症休克期间，炎症介质的过度释放和内皮功能障碍会导致血管张力降低，从而导致低血压，(2) 单独输液在增加心输出量的同时，可能进一步降低动脉张力 。事实上，对于前负荷反应性患者，输液可能会增加心输出量。在这种情况下，液体可能会降低全身血管阻力 。这可能与心输出量降低引起的交感神经反应减弱以及小动脉一氧化氮分泌后血流介导的血管扩张有关 。因此，在脓毒症休克中，在液体复苏的同时开始使用去甲肾上腺素是合乎逻辑的。那么，我们该如何解释大多数临床医生不愿意这样做呢？首先，人们一直认为，在低血容量情况下，去甲肾上腺素可能会因对小动脉的血管收缩作用而加重组织低灌注。然而，没有证据支持对脓毒症休克的这种看法。在这方面，Georger 等人报道，在严重休克患者早期使用去甲肾上腺素，组织氧饱和度显著增加，外周微血管募集更好 [ 13 ]。其次，在休克复苏的开始阶段，患者通常配备了外周静脉导管。多年来，临床医生一直不愿意通过外周输注去甲肾上腺素，因为存在药物外渗到邻近皮下组织的风险，最终会导致局部缺血 [ 14 ]。然而，最近对 14,385 名接受外周去甲肾上腺素治疗的患者进行的系统分析表明，药物外渗是例外（5 例），并且无需特定的手术或药物治疗 [ 15 ]。因此，拯救脓毒症运动 (SSC) 指南的最新版本建议首先从外周输注去甲肾上腺素以纠正低血压，而不是推迟到建立中心静脉通路后再开始输注 [ 7 ]。基于对外渗病例报告的系统评价 [ 14 ]，SSC 专家指出，通过放置在肘前窝近端的外周导管短时间（<6 小时）输注去甲肾上腺素不太可能导致局部组织损伤 [ 7值得注意的是，34 位 ESICM 专家就完成液体复苏前使用去甲肾上腺素达成了合理的共识（70%-80% 的专家同意），这一结果与非专家受访者的意见不一致[ 6 ]。在不久的将来，重症监护医生的立场可能会更加接近，首先是因为最近建议使用临时外周导管进行药物输注（见上文），其次是因为发表了一些研究，为脓毒症休克早期使用去甲肾上腺素提供了论据（见下文）。

毫无疑问，危及生命的低血压需要使用血管加压药紧急纠正 [ 16 ]。即使没有危及生命的低血压的明确定义，数据也显示，MAP 低于 65 mmHg 与死亡率增加有关 [ 3 ]，并且有共识建议将 MAP 的初始目标至少定为 65 mmHg [ 6,7,16,17 ] 。请注意，无心血管合并症的受试者的正常 MAP 约为 90 mmHg [ 18 ]。鉴于 MAP 主要取决于心输出量和全身血管阻力，因此MAP < 65 mmHg 必然与低全身血管阻力或低心输出量且血管张力代偿性增加不足有关。在这两种情况下，如果不使用血管加压药，都很难迅速达到 65 mmHg 以上的 MAP。因此，在脓毒症期间，如果 MAP < 65 mmHg 且伴有休克体征，应在完成液体复苏前立即使用去甲肾上腺素。低血压越严重，应越紧急使用去甲肾上腺素。如有疑问，一个简单的方法是查看舒张动脉压 (DAP)，它是血管张力的良好指标 [ 19 ]。在 DAP 较低（例如，低于 40 mmHg）的情况下，血管张力被认为非常低 - 尤其是在心动过速的情况下 [ 20 ] - 因此，无论已经输入的液体量是多少，开始使用去甲肾上腺素都是合理的治疗选择。

除了其对动脉张力的α1受体激动剂作用外，早期使用去甲肾上腺素还能通过两种不同的作用增加心输出量，即增加心脏前负荷[ 21，22 ]和收缩力[ 23 ]。首先，它能通过将静脉血从无压力血容量重新分布到压力血容量来增加平均体循环压（静脉回流的上游压力），这与静脉容量的下降有关（α1受体激动剂作用）[ 24 ]。在液体中添加去甲肾上腺素会增强液体对平均体循环压的作用，从而对心输出量产生影响[ 25 ]。其次，去甲肾上腺素能作用于心肌β1受体，从而增加心脏收缩力[23] ，而β1受体在早期可能尚未下调。去甲肾上腺素的另一个潜在肌力作用是其对动脉紧张度的 α 1激动剂作用，可升高 DAP，即左心室灌注的上游压力。这对冠状动脉疾病患者可能很重要。此外，添加去甲肾上腺素可能会改善心室-动脉耦合 [ 26 ]。

支持早期使用去甲肾上腺素的另一个理由是减少输液量 [ 27 ]，这可以防止液体超负荷及其对器官功能和最终预后的有害影响 [ 28 ]。最后，观察性和随机对照研究表明，早期使用去甲肾上腺素与预后改善相关 [ 27，29，30，31 ]。

2.3. 去甲肾上腺素的剂量应如何调整？

人们一致认为应该根据 MAP 来调整去甲肾上腺素的剂量，通常建议将至少 65 mmHg 作为初始目标值 [ 6 , 7 , 16 , 17 ]。低于此值时，多器官灌注不足和死亡率增加的风险很高 [ 3 ]。然而，对于最佳 MAP 目标值存在争议。最佳 MAP 目标值是否应该对每个患者都略高于 65 mmHg（例如 65-70 mmHg）？还是对某些类别的患者来说应该在更高的范围内？将 MAP 维持在 65-70 mmHg 范围内的优势在于可以避免去甲肾上腺素剂量过大及其潜在的副作用。另一方面，风险在于某些患者无法达到临界 MAP 值，低于此值时器官血流可能依赖于压力。一些关于人类感染性休克的研究表明，将 MAP 增至 65 mmHg 以上对器官血流或微循环变量没有益处 [ 32、33、34 ]。其他一些研究发现了相反的结果，与 65 mmHg 相比，75 或 85 mmHg 的外周灌注或氧合更好 [ 35、36、37、38 ] 。一项大型多中心 RCT 比较了感染性休克患者的低 MAP 目标（ 65-70 mmHg ）和高MAP目标（ 80-85 mmHg），发现死亡率和发病率没有差异。然而，高目标组的房颤发生率更高（7% vs. 3%）[ 39 ]。值得注意的是，在研究的大部分时间内，低目标组观察到的 MAP 在 70 到 75 mmHg 之间。同样，高目标组观察到的 MAP 通常 >85 mmHg [ 39 ]。另一项多中心 RCT 针对 65 岁或以上接受血管加压药治疗血管扩张性低血压的患者进行，结果显示，旨在将 MAP 维持在 60 至 65 mmHg 之间的策略（称为允许性低血压）与常规治疗之间的结果没有差异 [ 40 ]。请注意，在该研究中，允许性低血压组的随机分组时 MAP 已高于 60-65 mmHg（中位 MAP：69 mmHg），随机分组后的中位 MAP 值在两组中没有太大差异（允许性低血压组为 67 mmHg，常规治疗组为 73 mmHg）。此外，30% 的患者接受了间羟胺，这是一种不推荐用于脓毒症休克的血管加压药。这两项大型RCT [ 39、40] 显示“低”和“高” MAP 目标之间没有显著差异，这种研究有一定的局限性。首先，如上所述，两组之间观察到的目标太接近，无法期待不同的结果。其次，这些研究从设计上无法明确回答这个问题，因为一些随机分配到低目标组的患者如果按照高目标策略治疗，可能获益更多，反之亦然。无论如何，这些试验的结果不能解释为每例患者都达到最低 MAP 目标，正如 SSC 指南最新一版 [7] 意外地建议的那样。如今，建议根据一些具体因素个体化目标 [ 16,17 ] ，而不是让每例患者都达到固定的 MAP 目标。例如，慢性高血压患者的临界 MAP 应高于非慢性高血压患者 [ 41 ] ，低于该值器官血流取决于器官灌注压。因此，理论上慢性高血压患者的 MAP 目标可以高于 65 mmHg。因此，在 Asfar 等人的研究中 [ 39 ]，在随机分配到高 MAP 目标的慢性高血压患者亚组中观察到肾功能方面的益处。最近的一项荟萃分析证实了这一点 [ 42 ]。否则，器官灌注压不仅取决于 MAP 作为上游灌注压，还取决于下游灌注压。如果下游灌注压升高，即使 MAP 高于 65 mmHg，器官灌注压也可能不足。这可能发生在腹内高压或中心静脉压 (CVP) 升高的情况下。在这方面，Ostermann 等人报道，平均灌注压 (MPP = MAP − CVP)，而不仅仅是 MAP，与急性肾损伤的进展独立相关，并发现 MPP 的截断值为 60 mmHg [ 43 ]。此外，研究还表明，CVP 升高与舌下区域微血管血流减少有关 [ 44 ]。在 CVP 升高的情况下，最好的选择是尽可能降低 CVP [ 45 ]。如果无法降低 CVP，则替代方案是增加 MAP 目标以确保 MPP > 60 mmHg [ 43 ]。

2.4. 对于难治性低血压，我们是否应该增加去甲肾上腺素的剂量？

对血管收缩剂（尤其是 α1 受体激动剂）的反应性低下是脓毒症休克的标志 [ 46,47 ]。在严重情况下，常规剂量的去甲肾上腺素可能无法完全恢复动脉张力。这种情况可能发生在脓毒症源未得到很好控制且必须检查的时候。否则，有三种选择：(1) 继续增加去甲肾上腺素的剂量，(2) 静脉 (IV) 注射氢化可的松，或 (3) 添加另一种血管加压药。继续增加去甲肾上腺素的剂量有发生严重不良反应的风险，如心肌细胞损伤、脓毒症相关免疫调节改变以及肠系膜、肢体和手指缺血。严重不良事件更常发生在最严重的患者中 [ 48 ]。回顾性资料显示，接受超过 1 µg/kg/min 去甲肾上腺素的患者死亡风险较高 [ 49 ]，尽管也有相反结果的报道 [ 50 ]。最近的资料显示，随着休克发作后 24 小时内最大去甲肾上腺素等效剂量的增加，院内死亡率持续急剧上升，即使根据患者基线特征和严重程度评分进行调整后也是如此 [ 51 ]。因此，不尝试其他药物而增加去甲肾上腺素剂量的做法不再推荐 [ 7 ]。静脉注射氢化可的松是一种合理的替代方案。目前建议在开始用药后至少 4 小时以≥0.25 mcg/kg/min 的剂量开始用药 [ 7 ]。氢化可的松的预期优势是增强去甲肾上腺素对血管 α 1受体的收缩作用。这可增加 MAP [ 52 , 53 ]，尤其是在肾上腺储备功能受损的情况下 [ 52 ]。先前的数据显示，与安慰剂相比，氢化可的松可更快地逆转休克 [ 54 , 55 , 56 ]。另一种选择是使用第二种血管加压素。SSC 建议添加加压素，而不是增加去甲肾上腺素的剂量 [ 7 ]。

3.1. 在某些类型的感染性休克治疗中，在去甲肾上腺素中添加加压素的理由是什么？

加压素 (精氨酸加压素，AVP，也称为“抗利尿激素” ADH) 是由垂体后叶释放的一种天然激素 [ 57 ]。在脓毒症休克中使用加压素的原理是基于病理生理机制和临床数据。加压素与位于血管平滑肌细胞上的 V1a 受体结合后，诱导血管收缩 [ 58 ]。在脓毒症休克中，发现循环中加压素的水平相对于低血压程度异常低 [ 59 , 60 , 61 ]。由于脓毒症休克时循环中内源性加压素相对缺乏 [ 62 ]，因此使用外源性加压素是有意义的。外源性加压素的给药减少了去甲肾上腺素的需要量 [ 63 ]，因此可能预防 β 受体激动剂相关不良事件的发生，包括脓毒症时宿主免疫反应失调 [ 64 , 65 ] 和心肌毒性 [ 66 , 67 , 68 ]。事实上，过量剂量的儿茶酚胺可能引起交感神经过度刺激，导致有害的心脏效应，包括舒张功能受损、心动过速和心动过速失常、心肌缺血、顿抑、细胞凋亡和坏死。

此外，去甲肾上腺素会同时增加入球和出球肾小球动脉的阻力，而加压素则只会增加出球小动脉的阻力[ 69 ]。加压素甚至有可能通过激活V2受体，扩张入球肾小球小动脉[ 70 ]。这两种作用都可能增加肾小球压力和流量。因此，在一项比较去甲肾上腺素和加压素在严重脓毒症休克患者中的随机双盲研究中，只有加压素能增加尿量和肌酐清除率，而且这些作用与MAP或心输出量增加无关[ 71 ]。VANISH试验在脓毒症休克患者中比较了单用去甲肾上腺素和在休克发作后最多6小时内在去甲肾上腺素基础上早期使用加压素的情况[ 72 ]。早期使用加压素并未增加无肾衰竭天数，且各组间的死亡率相似 [ 72 ]。然而，使用加压素后需要肾脏替代治疗的比例较低 [ 72 ]。一项对四项 RCT 的个体患者数据荟萃分析证实，在去甲肾上腺素基础上加压素比单独使用去甲肾上腺素更有利于减少肾脏替代治疗 [ 73 ]。虽然这项荟萃分析没有显示 28 天死亡率有任何差异，但在基线肾功能正常的患者中，使用加压素后 90 天死亡率较低 [ 73 ]，这一结果有待证实。

3.2 感染性休克时引入加压素的最佳时间是什么时候？

加用加压素而非增加去甲肾上腺素剂量是 SSC 的一项弱建议，证据质量为中等 [ 7 ]。这是因为所有比较在感染性休克患者中加用加压素和去甲肾上腺素与单用去甲肾上腺素的 RCT 均未显示出生存获益 [ 63 , 72 , 73 , 74 ]。尽管如此，在加压素和感染性休克试验 (VASST) 中，在前瞻性定义的较轻感染性休克层（随机分组时接受去甲肾上腺素剂量 <15 μg/min 的患者）中，28 天时加压素组的死亡率低于安慰剂组（26.5% vs. 35.7%，p = 0.05）[ 64 ]。这一结果需要在进一步的 RCT 中得到证实，它提示不应再将加压素视为一种救援性加压素疗法。最近的一些数据也提示不延迟使用加压素是合理的 [ 75 , 76 ]。一项回顾性研究的多变量分析显示，在开始使用加压素时接受高达 60 µg/min 的去甲肾上腺素等效剂量的患者中，剂量每增加 10 µg/min，院内死亡几率就会增加 20.7% [ 75 ]。当去甲肾上腺素等效剂量超过 60 µg/min 时，则不具相关性 [ 75 ]。在与院内死亡的关系中，加压素开始使用时间和乳酸浓度之间也存在显著的相互作用（p = 0.02）[ 75 ]。事实上，对于接受加压素治疗的脓毒症休克患者，加压素开始时较高的去甲肾上腺素等效剂量和加压素开始时较高的乳酸浓度都与院内死亡率较高相关[ 72 ]。

在一项多中心回顾性队列研究中，早期开始使用加压素（休克发作后 48 小时内）的效果通过综合结果进行评估：从基线到开始使用加压素后 72 小时序贯器官衰竭评估（SOFA）评分变化 >3 的患者比例和/或院内全因死亡人数[ 76 ]。多变量分析表明，开始使用加压素的时间与综合结果显著相关，但开始使用加压素时的去甲肾上腺素剂量无关。开始使用加压素每延迟一小时，发生综合结果的几率就会增加。在 7 小时内接受加压素治疗的患者中，血流动力学稳定的时间更短，7 天内发生急性肾损伤的风险更小，并且从重症监护病房出院的时间更短[ 76 ]。

尽管有研究结果支持早期使用加压素，但没有数据表明使用加压素作为一线加压素来代替去甲肾上腺素。这样做不合逻辑，因为加压素缺乏被认为在感染性休克发作后 36 小时发生[ 61 ]。此外，与去甲肾上腺素不同，加压素不会将血液从无压力血容量重新分配到压力血容量[ 77、78、79 ]，对心脏收缩力没有积极影响。此外，两项临床研究观察到加压素会导致心输出量下降[ 80、81 ] 。在这方面，如果怀疑存在低动力性休克状态，则必须谨慎使用加压素，因此全身血流动力学监测可能会有所帮助，尽管目前没有强有力的具体建议。

3.3 感染性休克时加压素的合适剂量是多少？

有人提出，加压素的剂量应以生理性血浆加压素浓度为目标[ 82 ]。与去甲肾上腺素的给药不同，不需要根据体重来确定加压素的剂量，因为当以固定剂量输注药物时，体重指数不会改变加压素对血流动力学稳定性或 MAP 变化的影响[ 83 ]。有人提出，以 0.03 U/min 的速度持续输注加压素，以达到足够的血清加压素浓度，并降低儿茶酚胺加压素的需求，而不会增加不良事件[ 63 ]。然而，最佳加压素剂量仍存在争议。一项回顾性研究 [ 84 ] 和一项 RCT [ 85 ] 表明，与 0.03 U/min 相比，双倍剂量（0.067 U/min）的加压素可降低去甲肾上腺素的需要量，并使 MAP 和乳酸水平方面的血流动力学状态更好。在这两项研究 [ 84 , 85 ] 中，副作用没有差异，但没有报告皮肤不良反应。一项研究报告，缺血性皮肤病变的发生率很高（30%），其中加压素的中位剂量为 0.0009 U/kg/min，即对于体重在 70 至 100 kg 之间的患者，约为 0.06-0.09 U/min[ 86 ]。在 VANISH 试验 [ 72 ] 中，加压素组（10.7%）和安慰剂组（8.3%）之间的严重不良事件发生率没有差异。有趣的是，在发生严重不良事件时，安慰剂组的平均加压素剂量为 0.06 U/min，平均去甲肾上腺素剂量为 0.79 μg/kg/min [ 72 ]。加压素组 (5.4%) 的手指缺血发生率在数值上高于安慰剂组 (1.5%)，但并不显著。请注意，在 VASST 研究中，最大加压素剂量为 0.03 U/min，加压素组手指缺血发生率为 2% [ 63 ]。

根据目前的科学知识，很难确定最佳的血管加压素给药剂量。选择 0.03 U/min 的血管加压素剂量似乎是合理的，只要达到目标 MAP，尤其是如果可以降低去甲肾上腺素剂量。否则，如果可以仔细监测不良反应的发生，则不建议将剂量增加到最高 0.06 U/min。最后，值得注意的是，与肾上腺素能血管加压素相比，血管加压素与脓毒症休克患者急性肠系膜缺血风险增加无关，如最近的荟萃分析所报告的 [ 87 ]。

3.4. 应在去甲肾上腺素之前或之后停用加压素吗？

在缓解期，血管加压药疗法会逐渐减少并停止，这通常需要决定去甲肾上腺素或血管加压素是否是最适合作为最终的血管加压药。

最近进行了一项患者水平的荟萃分析，以确定加压素和去甲肾上腺素停药顺序对脓毒症休克恢复期临床显著结局的影响[ 88 ]。纳入了 6 项低或中等偏倚风险的研究，共 957 名患者[ 88 ]。与去甲肾上腺素相比，先停用加压素时，临床显著低血压的发生率更高，但死亡率和住院时间没有差异[ 88 ]。

有人假设，当停用加压素时，如果加压素系统未充分恢复，就会发生低血压[ 89 ]。因此，一项前瞻性研究表明，血清肽素浓度(血清加压素浓度的替代指标)升高的患者在首次停用加压素时发生低血压的可能性较小[ 89 ]。

然而，需要谨慎解读这些研究[ 88，89 ] ，因为在低血压的定义、停用加压素时的去甲肾上腺素剂量以及同时使用皮质类固醇方面存在明显的异质性。因此，应该首先停用哪种血管加压素的问题仍然没有完全回答。能够评估血管加压素系统的标记物——例如肽素——的剂量可能有助于做出适当的决定。肽素是一种由 39 个氨基酸组成的糖肽，是原加压素的 C 末端（类似于胰岛素的 C 肽）。它在血浆中很稳定，因此比加压素更容易测量。一些研究表明，肽素可以作为测量血管加压素的替代品[ 90，91 ]。尽管肽素与血管加压素血浆浓度相关[ 92 ]，但在某些情况下它可能不够充分，例如接受静脉-静脉血液滤过的患者[ 93,94 ]，因此在决定常规使用前需要进一步评估。