Anne Osbourn最新TrendsPharmacolSci综述| 三萜类天然产物药物发现研究的前沿进展与趋势

综述的主要目的和必要性

本篇综述旨在全面梳理和总结三萜类天然产物在药物发现领域的最新进展。三萜类化合物因其丰富的结构多样性和广泛的生物活性而在新药研发中备受关注,但由于其分子结构的复杂性,通过化学合成获取足够的化合物进行构效关系研究一直是该领域的主要障碍。然而,近年来对植物三萜生物合成途径的深入理解,以及合成生物学、化学蛋白质组学等新技术的发展,为克服这一瓶颈、系统开发三萜类药物先导化合物提供了新的契机。正如作者所言:

Advances in plant genomics and improved understanding of triterpene biosynthesis now make it possible to access previously inaccessible triterpene chemical space using engineering biology approaches. This opens up the possibility of systematically evaluating the bioactivities, modes of action, and structure–activity relationships (SARs) of a diverse array of new triterpene chemistries for the development of next-generation drugs.

因此,在当前阶段对三萜药物发现研究进行系统回顾和前瞻性分析,对于推动该领域的技术突破和药物研发进程有重要意义。

三萜药物发现的发展历程

综述对三萜药物发现的发展历程进行了系统梳理,主要可以分为以下几个阶段:

1. 早期阶段:从天然产物中分离得到少数具有重要药理活性的三萜类化合物,如疫苗佐剂 QS-21、治疗消化性溃疡的甘珀酸等,但受限于化合物的来源和结构复杂性,这类天然三萜的药物开发进展缓慢。
2. 半合成三萜药物的发展:在天然三萜母核结构的基础上,利用化学衍生和药物化学优化的方法,开发出一系列结构改造的半合成三萜药物,如治疗弗里德赖希氏共济失调症的奥马索龙、抗真菌药物艾瑞芬净等,显著提升了三萜化合物的成药性。这一阶段的标志性进展主要体现在药代动力学性质的优化和新适应症的开发。
3. 合成生物学和化学蛋白质组学技术的兴起:通过异源表达系统重建三萜生物合成途径,利用底盘细胞和基因工程等合成生物学手段,实现了对三萜分子多样性的高通量合成和定向改造;同时发展了光亲和标记和蛋白质组学分析等技术,以解析三萜化合物的作用机制和靶点蛋白。这些新兴技术手段为三萜药物发现开辟了全新的途径。
4. 计算机辅助药物设计和先导化合物优化:利用冷冻电镜解析三萜与靶标蛋白复合物的高分辨率结构,并基于结构信息进行分子对接和药物设计,加速三萜类先导化合物的优化和成药性研究。人工智能技术如 AlphaFold 等,也为靶点预测和构效关系分析提供了新的工具。

三萜药物发现研究的重大突破与关键进展

本综述系统梳理了三萜类天然产物药物研究的关键进展,主要集中在以下几个方面:

1. 异源表达系统实现三萜化合物的可控合成

传统三萜药物研发的最大瓶颈在于其来源受限和结构复杂,难以通过化学合成获得。而利用植物三萜合酶在微生物和植物中的异源表达,则为获取结构多样的新型三萜化合物提供了新思路。综述指出:

Recent advances now make it possible to access and harness triterpene structural diversity using engineering biology approaches, enabling the discovery and optimisation of a new generation of drug leads.

特别是在烟草等植物体内的瞬时表达策略,可在数天内合成出毫克至克级别的目标三萜化合物,极大拓宽了三萜药物的化学空间。

Transient plant expression offers a solution to this problem (Figure 2A). In this approach, leaves of a wild relative of tobacco (Nicotiana benthamiana) are infiltrated with agrobacteria containing genetic information for the expression of biosynthetic pathway enzymes, resulting in accumulation of the desired molecule.

这一策略的建立,为克服三萜结构多样性的合成瓶颈提供了全新的工程生物学方案,有望实现三萜先导化合物的可控合成和定向改造。

图2A.异源表达系统合成三萜类化合物的策略; 图2B.化学蛋白质组学技术用于解析三萜类化合物的作用机制; 图2C.利用三萜-靶标复合物结构指导药物分子设计的流程

2. 化学蛋白质组学技术解析三萜作用机制

揭示三萜化合物的作用机制和靶标蛋白,是先导化合物优化和药物开发的关键环节。综述重点介绍了化学蛋白质组学技术在这一领域的应用和贡献。通过化学探针与蛋白质组学分析相结合,可实现对三萜靶点的高通量、无偏好性鉴定。

Further information about target engagement can be obtained using chemoproteomics, which involves developing a probe (often a photoaffinity probe) of the molecule of interest that can react with protein partners.

综述以白桦脂酸和PT-22探针为例,阐述了这一策略在揭示三萜分子作用机制方面的重要价值。这些研究分别鉴定了肌球蛋白和HMGB1作为两种三萜化合物的新型作用靶点,加深了对其抗肿瘤机制的理解。

化学蛋白质组学为揭示三萜化合物的生物活性提供了重要技术支撑,有望加速高效三萜类药物的精准开发进程。

3. 结构生物学推动三萜药物的理性设计

理解三萜化合物与靶点蛋白的互作模式,对于优化其成药性和选择性至关重要。综述指出,冷冻电镜等前沿结构生物学技术的兴起,为三萜类药物的分子设计提供了新的契机。

Understanding of the binding sites of triterpenes will accelerate with the continued rapid development of structural biology techniques such as cryoelectron microscopy (cryo-EM).

以已上市的抗真菌三萜艾瑞芬净为例,通过解析其与靶点蛋白FKS1的复合物结构,可实现对关键结合位点的识别,从而指导针对耐药菌株的药物优化。

结合计算机模拟技术,高分辨率的三萜-靶点互作结构将为新型三萜类药物的理性设计提供重要的结构基础,是该领域的重要发展方向。

4. 人工智能赋能三萜药物的筛选和优化

随着组学数据的积累和人工智能算法的进步,基于机器学习的药物发现方法正成为三萜类天然产物研究的新兴技术手段。特别是最新的AlphaFold模型在预测药物-靶点复合物结构方面的突破性进展,为理解三萜化合物的作用机制和指导先导化合物优化提供了强大工具。

The application of such approaches should in the future provide insights into understanding the impact of triterpenes on cellular functions, identify potential protein targets, and enable rational design of new triterpene-based therapeutics.

深度学习与传统药物化学、构效关系研究的融合,代表了三萜类天然产物药物发现的新范式,有望极大提升先导化合物发现和优化的效率。

图1.三萜类天然产物的结构多样性和药物研发历程

小结

本综述系统总结了以工程生物学、化学蛋白质组学、结构生物学和人工智能为代表的前沿交叉学科,在推动三萜类天然产物药物研究方面的重大突破。合成生物学策略实现了对三萜化合物多样性的拓展,突破了天然来源限制的瓶颈;蛋白质组学技术为阐明其作用机制提供了新思路;结构生物学研究加速了基于三萜-靶点互作的药物设计;人工智能方法则为先导化合物的筛选和优化提供了新的范式。这些研究进展的汇聚与交叉,正在重塑三萜类药物的发现和开发模式,为开发出更多高效、高选择性的创新药物带来了新的曙光。

三萜药物发现的未来趋势和影响

综述对三萜药物发现领域的未来发展进行了前瞻性分析和展望,主要提出以下几点看法:

1. 工程生物学和合成生物学将成为获取新型三萜化合物的重要手段。随着对植物三萜合成酶的深入挖掘和底盘细胞构建技术的完善,有望实现从"基因到化合物"的自动化智能合成,极大拓宽新型三萜骨架的化学空间。这一发展趋势有望从根本上突破天然三萜药物研发的"瓶颈",加速先导化合物的发现和优化进程。
2. 化学蛋白质组学和计算机辅助药物设计将推动三萜构效关系研究的精准化发展。通过整合光亲和探针、蛋白质组学分析、冷冻电镜解析等多种技术手段,可更全面揭示三萜化合物与靶标蛋白的互作模式和结合位点,并据此进行理性药物设计和先导化合物优化,这将显著提升三萜类药物的开发成功率。
3. 人工智能技术与传统药物化学研究的融合,将极大赋能三萜类天然产物的药物开发。得益于海量小分子数据的积累和深度学习算法的突破,基于人工智能的药物虚拟筛选和结构预测方法正在兴起。特别是最新的 AlphaFold3 模型在预测药物-靶点复合物结构方面的卓越表现,有望加速三萜类先导化合物的发现和优化。未来,智能合成、分子对接、机器学习等将与传统构效关系研究深度整合,带来三萜药物研发的范式革命。

读者启示与借鉴意义

我在阅读这篇综述时主要有以下几点启发:

1. plant chemodiversity(植物次生代谢多样性)是天然产物药物发现的重要来源。越来越多的研究表明,植物进化出的复杂次生代谢物如三萜类化合物,蕴藏着巨大的药用潜力。深入认识和利用这些小分子在植物体内的生理功能,对推动创新药物研发具有重要意义。
2. 学科交叉融合是推动复杂体系研究的必由之路。正如综述所述,三萜类药物发现研究涉及植物生物学、有机化学、药物化学、结构生物学、多组学等多个学科领域。多学科的交叉融合和多种技术手段的集成应用,是系统解析复杂科学问题的必然要求。
3. 工程生物学和人工智能将成为推动未来药物研发的"变革性力量"。无论是对复杂化合物骨架的多样性合成,还是对药物作用机制的系统解析,都需要工程化、自动化、智能化的技术手段的支持。合成生物学、人工智能等前沿交叉学科与传统药学研究的深度融合,代表了新药研发的必然趋势。
4. 科学研究的突破往往源于全新视角和颠覆性技术的引入。正如作者在综述中反复强调的,三萜药物研究的最大瓶颈在于其结构的复杂性和合成的难处理性。而通过从植物进化的视角去分析三萜代谢调控机制,并利用工程生物学手段模拟植物合成策略,则为这一难题提供了全新的解决方案。由此可见,跳出固有研究"范式",积极吸纳不同学科领域的新思路和新方法,是创新性科学研究的关键所在。