近日，北京协和医院完成了国内首例纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）受试者的新药VSA003的用药。这项全国多中心III期临床试验由北京协和医院院长张抒扬牵头，共设十个分中心。VSA003是针对ANGPTL3靶点的降脂药物，今年被国家药品监督管理局授予突破性疗法资格，有望成为全球首个获批治疗HoFH的药物。
20岁的胡女士在10年前就被诊断为HoFH，尽管接受了严格的饮食控制和多种降脂药物联合治疗，其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平仍远超正常值。PCSK9抑制剂对她的治疗效果微乎其微，使用后其LDL-C水平仅下降不足1mmo/L。随着年龄的增长，胡女士身上的黄色瘤逐渐增多，潜在的全身动脉粥样硬化风险更让她深感忧虑。
HoFH患者由于LDL-C受体的缺乏，使得常规降脂药物效果有限，无法有效预防心血管事件。ANGPTL3是血脂代谢的关键调节因子，其基因功能缺失与LDL-C、甘油三酯等血脂指标降低及动脉粥样硬化心血管病风险降低相关，且没有其他代谢紊乱表现。这使得ANGPTL3成为了血脂异常潜在的治疗靶点。VSA003注射液通过特异性靶向ANGPTL3信使核糖核酸，有效降低LDL-C水平。II期临床研究显示，VSA003能显著降低ANGPTL3和LDL-C水平。
张抒扬教授领导的首例HoFH新药临床试验，ANGPTL3靶点是什么？
Elsevier旗下杂志《Heliyon》报告了日本首例因ANGPTL3基因功能缺失变异导致的家族性混合型低脂血症病例。患者LDL-C水平极低，但未出现任何相关并发症。研究表明ANGPTL3抑制可能有效降低LDL-C且无明显副作用。
日本首例家族性混合型低脂血症病例报告：ANGPTL3功能缺失变异所致
The first Japanese case with familial combined hypolipidemia without any complications caused by loss-of function variants in ANGPTL3: Case report
患者信息
先证者（II-2）为日本男性，46岁，因极低LDL-C水平（34 mg/dL ≈0.88mmol/L）被转诊至金泽大学医院。其没有可导致低β脂蛋白血症的继发性原因，如甲状腺功能亢进、出血或恶性肿瘤。其父母为近亲结婚。
先证者（II-2）身高173 cm，体重66 kg。无特殊饮食习惯，也未对任何特定食物过敏。他没有高血压、糖尿病或高尿酸血症等代谢性疾病。表1和图1显示了该家族各成员的生化特征和家系图。他们均没有任何导致低β脂蛋白血症的继发性原因，包括甲状腺功能亢进、出血或任何恶性肿瘤。
先证者（II-2）职业为警察，其父母为表亲。自22岁首次体检以来，他的LDL-C水平一直极低。患者无脂肪泻、呕吐等与低β脂蛋白血症相关的症状，也无血液系统（棘红细胞增多症、贫血、出血倾向等）、神经肌肉（脊髓小脑共济失调、周围神经病、肌病等）和眼科症状（如视网膜色素变性等）。血清脂溶性维生素水平，包括维生素A、25-羟维生素D和维生素E，均在正常范围内。他的血清ANGPTL3水平无法检测到。其家族成员的脂蛋白（a）均在正常范围内。
表1.家族成员特征。
ANGPTL3：血管生成素样蛋白3，Lp(a)：脂蛋白（a），CETP：胆固醇酯转运蛋白，AST：天冬氨酸转氨酶，ALT：丙氨酸转氨酶，γ-GTP：γ-谷氨酰转肽酶。a日本一般人群的四分位数间距。
图1. 家系图。
黑色箭头指示先证者。黑色表示ANGPTL3基因c.439_442del（p.Thr146_Asn147insTer）的状态。
辅助检查
超声检查未发现脂肪肝。此外，FibroScan（测量脂肪变性和纤维化）未发现异常。颈动脉超声检查未发现颈动脉斑块，冠脉CTA也未发现冠状动脉斑块。还评估了患者家人的血脂谱、脂溶性维生素和肝酶。除ANGPTL3水平外，其余均未见明显异常。
遗传分析
Panel测序发现先证者（II-2）的ANGPTL3纯合变异(c.439_442del (p.Thr146_Asn147insTer)）。该变异极为罕见，等位基因频率为0.0002697（基因组聚合数据库[gnomAD]），根据ACMG标准，该变异被归类为致病性。此外，已有2篇文献报道该变异与家族性混合型低脂血症相关。据此，我们确定这是一种家族性混合型低脂血症的致病性变异型。在其父母、兄弟姐妹和子女中也发现了单一变异。在21个与孟德尔脂质病相关的基因（包括载脂蛋白B、MTTP和前蛋白转化酶枯草溶菌素9型）中，未发现任何其他变异。
讨论
本文报告了日本首例由ANGPTL3功能缺失变异引起的家族性混合型高脂血症病例。重要的是，与其他既往报道的病例相比，该病例在表型上存在许多相似之处，包括以隐性低β脂蛋白血症，且没有其他并发症。
LDL-C是动脉粥样硬化的最重要致病因素，因此，已经开发出了多种针对不同通路以降低LDL-C为目标的药物。值得注意的是，这些靶点的发现是通过单基因高胆固醇血症和单基因低胆固醇血症的检出而实现的。现在，我们有了PCSK9抑制剂、MTTP抑制剂、载脂蛋白B抑制剂，而ANGPTL3抑制剂也即将问世。这四种新药都是低β脂蛋白血症的致病基因，基于这些“人类基因敲除”的发现，我们已经评估了药物效果以及副作用。最近，D'Erasmo等人证明，ANGPTL3缺乏与肝脏脂肪变性的风险无关。因此，期待ANGPTL3抑制剂能够在不影响肝脏和脂溶性维生素的情况下降低LDL-C。
ANGPTL3缺乏导致LDL-C极低的机制尚不清楚。然而，很明显的是，这与LDL受体途径完全无关，因为ANGPTL3抑制剂似乎可以降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的血清LDL-C水平，无论其残余LDL受体功能如何。
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