高磊：药物涂层球囊治疗冠状动脉疾病的综述

经皮冠状动脉介入治疗 (Percutaneous Coronary Intervention，PCI)中药物洗脱支架(Drug-Eluting Stents，DES)植入是冠状动脉疾病(Coronary Artery Disease，CAD)患者最常见的血运重建策略。DES植入可立即产生稳定的效果，并降低主要心血管不良事件的风险。然而，普遍采用的DES 植入策略存在局限性：(1) 支架会抑制治疗血管段的正性重构和搏动功能；(2)不良事件年发生率为 2%，在长支架或糖尿病患者中更高；(3)在迂曲的解剖结构中，支架和器械的跨支架输送可能非常复杂；(4) 支架植入不理想可能会造成灾难性的后果；(5) 支架内再狭窄 (In-Stent Restenosis，ISR) 可能极难治疗。在这些情况下，药物涂层球囊(Drug-Coated Balloon，DCB)血管成形术已成为某些患者群体的替代疗法。通过提供均匀的抗增殖药物输送而无需植入异物，DCB提供了一种无支架选择，并可能加速动脉愈合、保留正常的血管解剖和功能，并提供正性重构的潜力（图1）。具体而言，DCB 血管成形术可能适用于以下情况：(1)ISR；(2) 小血管疾病；(3) 弥漫病变；(4) 分叉病变的侧支病变；(5) 慢性完全闭塞再通后治疗弥漫性远端病变的治疗。其他可能支持 DCB 血管成形术的临床因素包括高出血风险、糖尿病或急性冠状动脉综合征 (ACS)。在此，我们对 DCB 技术、其全球应用情况、相关适应证的详细信息以及 DCB 血管成形术的关键操作要点等方面进行了概述。

DCB概念于2000年在证明紫杉醇可预防兔球囊血管成形术后新生内膜形成后引入。DCB通常是涂有药理活性亲脂性基质层（包括抗增殖药物和赋形剂）的半顺应性球囊。与DES相比，DCB在球囊表面具有更高的药物浓度。然而，由于缺乏聚合物，需要一种在球囊扩张时能快速摄取药物并在血管壁内持续释放以防止新生内膜增生的技术。特定药物和赋形剂是实现这一目标的关键，而所观察到的DCB类效应的缺乏源于所测试药物的不同药代动力学特性。

2.1抗增殖药物 

紫杉醇因其亲脂性和高效的细胞摄取能力，是DCB技术中使用最广泛的抗增殖药物。它通过不可逆地与微管蛋白的β亚基结合，阻止微管解体并抑制细胞周期进程，从而减少血管壁中平滑肌的增殖、迁移和细胞外基质的形成（即新内膜形成）。 

相反，西罗莫司（DES中最常用的雷帕霉素类似物）是一种细胞抑制剂，具有广泛的治疗范围，通过与细胞内胞质蛋白结合形成复合物，并可逆性地抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，从而抑制血管平滑肌细胞从G1期到S期的细胞周期进程。尽管西罗莫司的亲脂性低于紫杉醇，但其有效性和安全性促使了包括西罗莫司在内的新型DCB技术的发展。此外，其他类似物也已被提出并在临床前环境中进行了测试。

关于紫杉醇毒性导致接受 DCB 治疗的外周动脉疾病患者死亡风险增加的担忧已基本平息，并且迄今为止，在CAD患者接受DCB治疗后尚未发现过高死亡率。此外，关于紫杉醇DCB血管成形术后形成冠状动脉瘤的观点也已被推翻。 

2.2赋形剂

在短暂接触时间内实现有持久生物学效应的概念最初是通过一种使用碘普罗胺（一种放射造影剂）作为紫杉醇赋形剂的DCB进行探索的。随后人们清楚地认识到，一种或多种赋形剂加上活性物质是实现抗增殖药物有效输送的必要条件，从而提高DCB的临床疗效。此外，涂层形态等因素会影响药物转移效率和组织持久性，以及药物和颗粒在血液中的损失，因此不同的涂层变体和剂量可能具有不同的安全性和有效性特征。更具体地说，与无定形形式相比，紫杉醇和西罗莫司DCB的结晶制剂似乎更有效，在DCB血管成形术后表现出更高的稳定性和药物保留，但代价是下游颗粒产生更多。尽管后一观察结果引发了人们对可能发生慢血流或围手术期心肌梗死的担忧，但迄今为止尚未观察到危及临床安全性的证据。

图1. DCB与其他器械的效果比较以及DCB后的血管重塑情况

A．与其他器械相比，DCB对 PCI治疗效果的影响。

B．PCI 后斑块动力学、血管面积及管腔面积之间的相互作用

血管面积（血管重塑）和斑块负荷的相对变化决定了管腔面积。使用 DCB 避免晚期管腔缩小或获得晚期管腔扩大的可能性源于在没有永久支架植入的情况下潜在的积极血管重塑。

自 15 年前冠状动脉DCB引入以来，该技术在全球临床实践中的应用越来越广泛。尽管在北美，治疗ISR是DCB血管成形术的唯一适应证，但新器械的出现以及在治疗原发病变方面更广泛的经验促成了该技术的多样化分布和采用。DCB与DES 在PCI中的使用比例在欧洲为1:20，在亚太地区为1:10，在日本则高达1:4（图 2）。不同DCB类型的普及率因国家而异。例如，SeQuent Please paclitaxel DCB（B. Braun Medical Inc）已在50多个国家注册，全球市场份额超过50%；而截至2023年9月，超过115,000个Magic Touch sirolimus DCB（Concept Medical）已在75个以上国家的冠状动脉疾病中使用。在美国，Agent DCB（Boston Scientific）是首个获得商业批准DCB。Cordis最近对MedAlliance的收购以及正在进行的SELUTION DeNovo试验（针对原发冠状动脉病变），如果其结果积极，可能会进一步推动DCB的普及。 

图2. 紫杉醇涂层球囊在世界各地的使用情况

4.1冠状动脉ISR

DCB PCI在ISR方面积累的支持证据最多。首次随机临床试验 (RCT) 显示，紫杉醇-碘普罗胺 DCB 在治疗裸金属支架 (Bare Metal Stent， BMS) ISR方面，6个月的血管造影结果优于球囊血管成形术，其他针对BMS和DES ISR的研究也相继开展，证实了DCB在血管造影方面优于球囊血管成形术。最近，一项紫杉醇-乙酰柠檬酸三丁酯DCB（AGENT [Boston Scientific]）与球囊血管成形术在1-2层BMS或DES ISR患者中1年的临床优势对比研究，促使美国食品药品监督管理局批准DCB用于治疗ISR。

在BMS和DES ISR中，紫杉醇DCB与DES的血管造影非劣效性已被提出。然而，在DES ISR患者中的其他研究表明，紫杉醇DCB与DES相比，血管造影和临床结果较差。DCB效果根据BMS或DES ISR的这种变化可能与以下因素有关：(1)病理不同；(2) DES ISR由于首次药物抑制再狭窄失败，可能复发事件风险更高；(3) 采用较旧一代的紫杉醇 DCB。 

通过多孔球囊输送的纳米封装西罗莫司液体制剂(Virtue [Caliber Therapeutics]) 是新一代西罗莫司DCB技术中首个在 ISR中进行测试的，其6个月的节段内晚期管腔丢失 (LLL) 与紫杉醇 DCB报道的相似。对于此类技术在ISR中的中期随访的更多积极的结果来自两项平行RCT评估结晶西罗莫司DCB的联合分析，以及一项评估西罗莫司-磷脂纳米载体 DCB 的观察性队列研究。一项正在进行的非劣效性试验正在比较对新型Biolimus A9 DCB 与标准紫杉醇 DCB 用于治疗冠状动脉ISR。 

一些人认为，对于首次发生的ISR，与DES相比，使用DCB进行初始治疗可能是更可取的，为 DCB 后的后续复发保留额外的 DES 治疗可能性。对于BMS ISR、多个先前支架层、小血管中的 ISR 或从失败的支架中累及侧支的患者，DCB PCI 替代重复 DES 尤其具有吸引力。然而，对于大血管中的 DES ISR，重复DES可能是首选治疗方法，因为额外的支架层不会造成很大的损失。图 3A 提供了 RCT 评估使用 DCB 治疗 ISR 的临床和血管造影结果的详细信息。总而言之，需要进行大规模的DCB 与 DES对比试验，并进行至少数年的长期随访，以确定 DES ISR 的最佳治疗方法。

4.2小血管病变

在原发CAD中，DCB在小血管（通常定义为2.75mm或更小）中的应用经验最为丰富。小血管病变在DES植入后再狭窄率高，DCB相对于DES在这种情况下的理论优势在于无支架存在不会导致管腔变小。

共有5项RCT比较了5种不同的紫杉醇DCB与DES在小血管病变中的结果（图 3B）。在第一项研究中，使用了紫杉醇-二甲基亚砜 DCB（Dior I [Eurocor  GmbH]），其特点是药物洗脱极快（48 小时组织浓度为 0.3μg/g），且涂层技术包括粗糙的球囊表面而非适当的基质，在6个月直径狭窄百分比方面不如紫杉醇 DES。在DCB 血管成形术前进行预扩张的患者比例为 25%，这被认为是导致血管造影和临床结果不满意的一个可能因素。与同样的DES相比，紫杉醇-尿素 DCB（IN.PACT Falcon [Medtronic]）的6个月LLL发生率较低（平均值[标准差]，0.08 [0.38]mm vs. 0.29 [0.44]mm），但直径狭窄百分比更大，随后的研究证明了随访时直径狭窄百分比相似，并且DCB在直径狭窄百分比较大且最小管腔直径较小时倾向于产生较小的LLL和相似的净管腔增益（图1）。唯一一项在小血管病变中比较DCB（紫杉醇 - 碘普罗胺SeQuent Please DCB [B Braun]）和DES（依维莫司洗脱或紫杉醇洗脱支架）主要临床终点的RCT证明了DCB与DES的非劣效性，主要不良心血管事件的1年发生率相似。其他比较紫杉醇-虫胶Restore DCB（Cardionovum）与佐他莫司洗脱支架以及紫杉醇 - 葡聚糖Elutax SV DCB（Aachen Resonance）与依维莫司洗脱支架的RCT也重复了这些结果。后来证明，在长达5年的随访中，DCB在主要不良心脏事件方面与DES非劣效，大多数DCB组的观察发生率约为10% - 15%。最后，观察到DCB具有较低的靶血管闭塞风险。

不同DCB技术在小血管中的比较数据很少。在一项大型队列研究中，报道了磷脂纳米载体西罗莫司DCB在1年随访时具有良好的临床安全性和有效性；尽管如此，在最近的一项RCT中，同一DCB在6个月净管腔增益方面未能证明与紫杉醇 - 碘普罗胺DCB的非劣效性（平均[标准差]，0.25[0.40]对0.48[0.37]mm；非劣效性P值 = 0.17）。另一方面，随机证据表明，尽管结晶西罗莫司DCB后管腔获得LLE仍较少见（32%对60%；P = 0.02），但结晶西罗莫司DCB在6个月LLL方面与紫杉醇 - 碘普罗胺DCB非劣效。虽然需要足够功效的试验，但在小血管CAD中，DCB优先策略并为欠佳的手术结果或后续再狭窄保留DES可能是首选。

图3. 随机临床试验中比较DCB与DES或球囊血管成形术 (BA) 的临床和血管造影结果

4.3弥漫病变 

观察性研究中积累了DCB血管成形术在弥漫病变中有应用潜能的证据，RCT研究数据也正在进行中。在涉及严重迂曲、侧支较多或在PCI失败但适合下游冠状动脉旁路移植手术（左乳内动脉用于左前降支（LAD）的血运重建，改善患者生存率）的情况下极具应用价值。一种结合近端DES植入和远端DCB血管成形术的杂交方法也可用于限制总支架长度。支持混合DCB - DES和仅DES方法的旧数据最近得到了队列研究的证实，这些研究主要包括西罗莫司DCB，平均参考血管直径为3.0mm，单纯DCB方法高达80%。在慢性冠状动脉综合征中，一项对562个病变（直径≥3.0mm的占60%）的所有患者（All-comers）登记研究报告了12个月随访时的良好结果，靶病变血运重建发生率为1.4%。此外，在左前降支PCI患者中进行的一项队列研究数据显示，在2年随访时，接受DCB - DES杂交治疗相比单纯DES治疗的患者，靶病变失败风险降低了80%。最近在多支血管CAD的背景下探索了相同的概念，与仅利用DES方法相比，DCB - DES杂交治疗2年随访时结果可能更佳。期待后期有进一步的前瞻性随机试验评估是否能通过支架置入数量和总长度的减少，从而降低支架相关事件率、改善远期临床结果。

4.4手术简化

由于需要简化复杂和弥漫性病变的治疗，以及更深入地认识到保留血管重塑的重要性，因此出现了其他潜在适应证。

4.4.1分叉病变

冠状动脉分叉病变约占PCI手术的20%，在手术复杂性和长期不良心脏事件风险增加方面颇具挑战性。通过避免使用2个支架，分叉病变侧支的DCB有助于侧支的正性重构。小型观察性研究评估了在主支血管临时植入DES并在侧支血管进行DCB血管成形术的策略。Restore（Cardionovum）和Magic Touch（Concept Medical）DCB最近在真性分叉病变中进行了评估，两种技术在1年随访时结果令人期待。仅DCB方法在充分准备病变后也可考虑，并且在诸如Medina 0,1,1类分叉病变等情况下可能更受青睐。尽管如此，目前缺乏循证等级较高的前瞻性研究，并且对于侧支开口病变，在DCB之前进行切割或球囊扩张是否更优仍有待确定。

4.4.2慢性完全闭塞性病变

DCB血管成形术在慢性完全闭塞病变中的基本原理是通过仅使用DCB方法或在闭塞段植入DES并在远端（通常为弥漫性病变和负性重塑的血管）进行DCB血管成形术的组合来避免广泛支架植入。对于远端血管尺寸的低估很常见，此类策略可以降低支架尺寸不足的风险并促进正向血管重塑。最近两项前瞻性研究的结果表明，与DES植入相比，DCB血管成形术用于慢性完全闭塞病变的血运重建是安全的，可减少总支架长度，并在1年随访时与较低的临床事件风险相关。期待随机试验的结果。

从理论上讲，适合进行 DCB 血管成形术的临床情况包括：(1) 出血风险高的患者；(2) 糖尿病患者，因为这类患者支架植入后复发风险增加，小血管 CAD 患病率高；(3) ACS，可能会低估血管大小，尤其是在急性 ST 段抬高型心肌梗死期间（图 4）。 

根据专家意见，对于接受DCB血管成形术以治疗稳定原发病变的患者，推荐双重抗血小板治疗(DAPT)的持续时间为4周。如需中断抗血小板治疗，相较于DES，选择DCB更可取，特别是在ACS患者中，无论是为即将进行的手术停药还是因长期高出血风险而停药。对于存在极高出血风险的患者，可考虑将DAPT缩短至仅2周时间。另有数据表明，在单一抗血小板治疗中，DCB 血管成形术具有更好的安全性。然而，对于不同种类的DCB，这些结论是否都适用尚不清楚。此外，缺乏关于抗血小板药物、抗凝剂和 DCB 相互作用的数据。

一项事后分析（post hoc report）强调了DCB血管成形术对糖尿病患者的有益效果，该研究表明，与紫杉醇洗脱支架相比，接受紫杉醇-尿素DCB治疗的糖尿病患者血管造影再狭窄风险较低，节段内LLL较低。在最大的前瞻性队列研究中，包括接受DCB血管成形术的患者，糖尿病状态也不影响磷脂纳米载体西罗莫司DCB的1年临床预后。此外，与DES相比，紫杉醇-碘普罗胺DCB在糖尿病患者中具有较低的靶血管血运重建风险。

ACS情况下因具有支架尺寸不足的风险，推荐应用DCB血管成形术的手术方法。在非ST段抬高心肌梗死后短期随访中，紫杉醇 - 碘普罗胺DCB与支架植入非劣效。此外，在ST段抬高心肌梗死患者中比较DCB和DES的随机数据表明，紫杉醇 - 丁酰 -三己基柠檬酸DCB与西罗莫司或依维莫司洗脱支架在长期临床结果（5年）方面相似。最近一项倾向匹配队列研究证实了这些结果，该研究包括1139名接受DCB策略与新一代DES治疗的患者，中位随访时间为3年。在涉及小血管的ACS患者中，与DES相比，DCB的心脏死亡和心肌梗死风险较低。

图4. 药物涂层球囊 (DCB) 血管成形术的潜在应用

该图描述了适合DCB血管成形术的临床和血管造影适应证。目前唯一同时获得欧洲合规 (CE) 标志和美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的血管造影适应证是支架内再狭窄(ISR)。暗色血管造影适应证代表可能的其他适应证；与小血管疾病不同，截至目前尚无支持这些适应证的前瞻性随机数据。

6.1病变准备 

DCB 血管成形术前适当的病变准备非常重要（图 5），因为 DCB PCI的唯一目的是向血管壁 360°输送抗增殖药物。血管内成像可能特别有助于评估（1）斑块和钙化负荷；（2）特定情况下的管腔增益（即 ISR）；（3）弥漫性疾病的血管大小。最近的证据支持在对新发 CAD 出血风险高的患者进行 DCB 血管成形术期间使用血管内超声；尽管如此，尚未制定具体的程序指导标准。通过血管造影对可通过的新发病变进行常规预扩张，使用非顺应性球囊长时间扩张（球囊与动脉直径之比为 1:1），目的是在2个正交体位透视中发现球囊完全扩张。如果发生弹性回缩，应考虑使用特殊球囊（如刻痕球囊和切割球囊）长时间扩张（30-60 秒）。另一方面，如果由于严重钙化导致球囊扩张不足，可以考虑在高压下应用非顺应和特殊球囊扩张。首先，应在血管造影上以1:1的球囊与动脉直径比进行刻痕或切割球囊的标准压力长时间扩张，以促进刻痕/切割平面移位。如果考虑对不可扩张节段进行高压扩张，应考虑在血管造影上将非顺应性、刻痕或切割球囊缩小0.5mm，或在血管内成像（中膜对中膜）上将球囊缩小1mm，以减轻与高压扩张相关的潜在并发症（尤其是刻痕和切割球囊）。对于更为顽固的病变，可尝试逐渐扩张超高压非顺应性球囊和/或血管内碎石术。对于顽固性病变或器械无法通过的病变，尤其是存在严重钙化时，应考虑进行动脉粥样硬化斑块消蚀术。应用血管内碎石术或其他动脉粥样硬化斑块消蚀策略是否能改善抗增殖药物的扩散仍有待证实。

同样的概念也适用于ISR的病变准备，然而，应该承认以下细微差别：(1)刻痕或切割球囊血管成形术应优于非顺应性球囊血管成形术；(2)球囊与动脉直径比为1:1的高压球囊扩张可以略微增加，特别是当扩张不足是支架失效的潜在机制时。

6.2结果评估

尽管这些程序细节中的一些可能被认为是推测性的，但很显然，DCB 血管成形术前令人满意的病变准备，包括30%或更少的残余直径狭窄率，与较低的复发事件风险相关。在比较研究结果时应考虑到这一点，因为接受病变准备的患者比例在25%到100%之间变化。更重要的是，结果的稳定性由以下因素支持：没有胸痛、心电图缺血性改变、持续性造影剂滞留、进行性管腔狭窄、血流受限夹层以及TIMI血流小于3级。初步证据表明远端冠状动脉/主动脉压力比大于0.90可预测冠状动脉夹层转归良好。在手术效果不充分或不稳定的情况下，应进行紧急支架置入术，旨在覆盖整个夹层。值得注意的是，据报道，需要紧急支架置入术的患者比例在5%至15%之间。另一方面，在治疗弥漫冠状动脉病变时，前期、近端支架置入术和远端DCB血管成形术的混合策略可能是一种更加推荐的选择。

6.3 DCB 血管成形术

应选择球囊与动脉直径比为1:1且长度至少比两端预扩张段长2毫米的DCB。使用多次后的废球囊（通常是通过性最差的）球囊平稳输送可预测DCB能够顺利到达病变远端。

定位后，应将DCB扩张至标准压力60至90秒，以确保充分输送药物。结果评估应与病变准备后的结果评估类似。然后，需要根据情况决定是否要进行额外的病变准备、DCB血管成形术或支架植入。

6.4随访

术后患者治疗应在支架置入术后进行，包括并发症评估和心肌酶监测。一般来说，如果术后4小时内没有并发症，当天就可以出院。如果存在提示患者或手术复杂性的因素，例如治疗3条血管或3个或更多病变、分叉病变或慢性完全闭塞靶病变，可以计划过夜观察。尽管 DCB 血管成形术后最佳DAPT持续时间缺乏共识且数据有限，但我们建议至少进行30天的DAPT。考虑到积极的早期证据，单一抗血小板治疗应留给极度出血风险的患者。我们热切期待对此事进行进一步的专门前瞻性研究。

图5. DCB血管成形术的技术注意事项

病变准备是包括DCB血管成形术在内的治疗策略的关键步骤。结果评估应包括疗效和安全性两个方面，并应随之进行器械输送。在特定情况下，应考虑紧急支架置入或包括药物洗脱支架（DES）置入和DCB血管成形术的杂交策略。

大多数情况下，不植入永久性异物并能有效地将抗增殖药物输送到冠状动脉血管壁的能力备受青睐。DCB血管成形术在治疗ISR方面的作用已得到充分证实，并且在整个PCI应用场景中的多种其他情况都有令人鼓舞的数据，包括小血管、弥漫病变和分叉。DCB的安全性和有效性特征与器械特性有关，应常规实施适当的病变准备以优化DCB结果（图 5）。正在进行的RCT将确定这些新型器械作为CAD患者治疗替代方案的最佳作用。