自身炎症性疾病（如炎症性肠病和银屑病）中，IL-23和IL-17被验证为重要的治疗靶点。现有的抗体疗法虽然在临床上显示出一定的疗效，但它们存在高成本、安全风险、疗效持续性差和患者不便等问题。特别是，这些抗体由于分子体积大且渗透性差，无法通过口服给药，只能通过静脉注射或皮下注射，这增加了患者的治疗负担。此外，系统性免疫抑制增加了患者罹患恶性肿瘤和严重感染的风险。
为了应对这些挑战，来自美国华盛顿大学的David Baker教授团队在Cell上发表了题为 Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins的研究论文。研究人员设计了能够阻断IL-23R和IL-17的微蛋白，这些微蛋白具有抗体级别的高亲和力，但分子体积小，稳定性极强，可以通过口服方式递送，从而显著降低治疗成本，并提高患者的便利性和依从性。
文章要点
1）微蛋白设计与优化：通过计算设计，研究人员开发出了一种能够高效结合IL-23R和IL-17A的微蛋白，这些微蛋白在体外展示出强效的细胞信号阻断能力，且在高温、酸性和蛋白酶存在下仍然保持极高的稳定性。
图1 IL-23R微型结合剂的体外效价和稳定性
2）药效验证：在小鼠结肠炎模型中，口服递送的IL-23R微蛋白显示出与临床抗体相媲美的疗效，且具有良好的药代动力学和生物分布特征。
图2 IL-23R微型结合剂的体内外胃肠道稳定性
3）结构与功能的相关性：研究中通过X射线晶体学解析了最有效的IL-23R微蛋白的结构，结果显示其设计模型与实际结构高度一致，验证了计算设计的可靠性。
图3 23R-91的晶体结构与设计模型非常接近
4）药效提升策略：通过连接两个IL-17A微蛋白的单链来提高药效，最终实现了2800倍的药效提升，并成功阻断了IL-17A介导的炎症信号。
5）临床前动物模型验证：在NSG-IBD人源化小鼠结肠炎模型中，口服23R-91微蛋白与系统性注射的临床单抗Guselkumab相比，展现出相似的疾病改善效果，证明了口服微蛋白在模型中的有效性。
图4 23R-91在NSG-IBD人源化结肠炎小鼠模型中的作用
该研究展示了通过计算设计的微蛋白在治疗自身炎症性疾病中的潜力。这些微蛋白不仅在体外表现出优异的稳定性和高效的炎症信号阻断能力，而且在动物模型中通过口服递送展现了与临床抗体相媲美的疗效。
这一研究为开发口服生物制剂提供了新途径，尤其是在针对Th17介导的炎症性疾病方面，具有重要的临床应用前景。此外，研究中设计的微蛋白由于其分子小、易于制造和稳定性高，为降低治疗成本和提升患者治疗体验提供了有力的支持。
