翻译 上海市公共卫生临床中心 麻醉科 俞立奇
概述
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种以多种病因和异质性病理生理学为特征的独特实体。除了呼吸支持外，对于每种严重程度的特定药物的疗效仍然存在担忧。在治疗ARDS的几种药物疗法中，尤其是皮质类固醇，已被证明有可能提高ARDS的治愈率。然而，在施用皮质类固醇时，必须考虑高血糖的潜在不良影响、对医院获得性感染的易感性以及重症监护室获得性虚弱的发展。到目前为止，跨越几十年的大量试验已经研究了皮质类固醇在ARDS中的作用。在更广泛地应用皮质激素治疗ARDS之前，需要进一步严格的试验来确定特定的亚组。这篇综述文章简要概述了关于皮质类固醇在ARDS管理中的作用和影响的最新证据。
关键词
急性呼吸窘迫综合征；皮质类固醇；感染性休克；社区获得性肺炎；2019-冠状病毒病；随机对照试验
核心提示
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）于1967年被描述。几十年来，包括皮质类固醇在内的各种药物疗法已被研究用于治疗，皮质类固醇显示出改善预后的潜力。然而，皮质类固醇具有潜在的不良反应，包括医院获得性感染和重症监护室获得性虚弱。作者分析和回顾了关于皮质类固醇在治疗社区获得性肺炎伴呼吸衰竭、2019冠状病毒病肺炎、感染性休克和ARDS中作用的现有证据。
引言
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的诊断可以追溯到1967年，当时Ashbaugh等人首次描述了其存在。ARDS的定义自最初描述以来经历了几次修改。柏林对ARDS的定义于2012年确立。根据患者的PaO2/FiO2（P/F）比值，该定义将ARDS的严重程度分为轻度、中度和重度。对于每种严重程度类别的特定药物的疗效仍存在不确定性。各种药物疗法已在ARDS中进行了测试，包括皮质类固醇、吸入一氧化氮、GM-CSF、他汀类药物和阿司匹林。
2023年欧洲重症监护医学学会关于ARDS的建议通过讨论高流量经鼻给氧（HFNO）的利用以及该定义在资源有限的环境中的适用性，扩大了ARDS定义的范围。ARDS的新全球定义纳入了适用于特定ARDS类别的标准。该定义纳入了一类新的非插管ARDS亚型，适用于HFNO≥30 L/min的患者。它还包括对资源有限环境下ARDS的修改定义。
ARDS的病理生理学涉及以弥漫性肺部炎症为特征的肺损伤。这是包括损伤、炎症和凝血在内的各种复杂途径激活的结果。上皮和内皮损伤导致肺泡中液体积聚和肺水肿的发展。肺水肿最终导致通气/灌注不匹配和分流，最终导致气体交换受损。已经确定了各种促炎介质，如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β、IL-6和IL-8，它们使肺部炎症的恶性循环持久化。这些介质泄漏到体循环中会导致全身炎症反应综合征。全身参与程度和这些复杂途径的激活程度导致该综合征临床表现和治疗反应的异质性。这些差异促使进一步研究，以确定表型、亚组、亚表型和内型，从而更准确地描述发生于每个个体的综合征情况。
糖皮质激素治疗急性呼吸系统综合征的生理学原理
几十年来，对治疗ARDS得灵丹妙药的长期追求一直难以捉摸。除了保护性肺通气（低潮气量）和俯卧位通气外，几乎没有证据支持任何其他非药物呼吸策略治疗ARDS的有效性。尽管在高收入和中低收入国家，严重急性呼吸窘迫综合征的死亡率一直很高，但没有任何药物显示出明确的益处。ARDS的消退是一个同步的过程，需要抑制促炎途径和激活抗炎途径。皮质类固醇在ARDS中显示出作为药物治疗的前景，可以提高ARDS的协调解决率。研究表明，类固醇（最明显的是地塞米松）具有多种作用，这些作用超出了它们对炎症途径的影响。这些包括刺激液体吸收、表面活性物质分泌和降低HPV。由于类固醇具有潜在的优势，研究人员已经进行了许多使用类固醇治疗ARDS的临床试验。
糖皮质激素治疗ARDS的最新证据
类固醇在非新冠ARDS中的应用
DEXA ARDS试验：支持在ARDS中使用类固醇的最实质性数据来自Villar等人在2020年进行的DEXA-ARDS试验（表1）。该试验在西班牙的17个重症监护室（ICU）进行，包括P/F比值小于200的患者。干预组完成了一个疗程的地塞米松，从20mg的剂量开始，持续5天，然后是10mg的剂量，持续5天后。治疗在实施标准化通气设置后24小时内开始。地塞米松的给药持续10天，或直到患者在第10天之前停止机械通气。研究中的所有患者都接受了机械通气。两组的基线特征相似，肺炎是ARDS的主要原因。干预（地塞米松）组的表现明显更好，无呼吸机天数（VFD）显著增加（12.3比7.9，差异4.8天，95%CI:2.57-7.03，P<0.0001）。地塞米松组的大多数次要结局，包括第60天的全因死亡率，明显更好，不良事件和并发症没有显著差异。作者得出结论，早期给予地塞米松可以缩短已确诊的中重度ARDS患者的机械通气时间。然而，DEXA-ARDS试验受到了批评，主要是由于两组患者的俯卧位通气实施不足，以及患者纳入不足导致试验提前终止。表1显示了2019年非冠状病毒病（新冠肺炎）急性呼吸窘迫综合征中类固醇研究的比较。
表1 ：2019年非冠状病毒病急性呼吸窘迫综合征类固醇研究比较。ARDS：急性呼吸窘迫综合征；VFD：无呼吸机天数；RCT：随机对照试验；ICU：重症监护室。
新冠肺炎ARDS中类固醇的应用
RECOVERY试验：使用类固醇治疗新冠肺炎的最大证据来自RECOVERY合作小组2020年在英国175家国家卫生服务医院进行的RECOVERY试验（表2和表3）。该试验包括6425名患者，其中地塞米松组2104名，常规治疗组4321名。该试验采用自适应设计，研究了新冠肺炎住院患者的多种不同治疗方案。干预（地塞米松）组每天接受6mg地塞米松（静脉注射（IV）或口服）治疗10天。地塞米松组28天年龄调整死亡率显著降低（21.6%对24.6%，RR为0.83，95%置信区间：0.74-0.92，P<0.001）。值得注意的是，次要亚组分析显示，接受机械通气的患者和需要氧气治疗的患者的28天年龄调整死亡率显著降低。未接受任何氧气治疗的亚组在年龄调整死亡率方面没有显著差异。此外，地塞米松降低了症状持续时间>7天的患者28天的死亡率，但症状持续时间<7天的人群则没有。RECOVERY试验的结果表明，当地塞米松以每天6毫克的中等剂量持续10天时，新冠肺炎的结果得到了改善。RECOVERY试验是类固醇对病毒性肺炎显示益处的第一例。该研究的一个固有局限性是，研究人员只研究了28天的死亡率。因此，该评估不包括28天后类固醇引起的感染并发症。作者也没有将个体分为是否患有ARDS。表2显示了新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征类固醇研究的比较。表3中提到了需要有创机械通气的新冠肺炎类固醇研究的比较。
表2 ：2019-冠状病毒病急性呼吸窘迫综合征类固醇研究比较。
表3 ：2019冠状病毒病需要有创机械通气的类固醇研究比较。
社区获得性肺炎中类固醇的应用
ESCAPe试验：Meduri等人于2022年在美国进行的ESCAPe试验证明了平衡。在入院后72-96小时内，共有586名患有严重社区获得性肺炎（CAP）的患者（定义为符合改良的ATS/IDSA标准中的1名主要患者和3名次要患者）被随机分配接受静脉注射甲基泼尼松龙40mg/d至第7天（然后逐渐减少至第20天）或安慰剂（表4）。60天时的全因死亡率没有显著差异（16%对18%，OR:0.9，95%CI:0.57-1.4）。然而，这项研究没有足够的力量来检测两组之间的任何差异。
CAPE-COD试验：2023年在法国进行的CAPE-COD试验的结果与ESCAPe试验形成鲜明对比。共有800名诊断为严重CAP的患者，其肺炎严重程度指数评分大于130，由除流感以外的任何病因引起，且没有感染性休克，被随机分配接受静脉注射氢化可的松200mg/d，持续8天（如果第4天没有改善，可延长至14天）或安慰剂（表4）。两组的全因死亡率存在显著差异（6.2%vs 11.9%，P=0.006）。该试验表明，死亡率相对风险降低了48%，需治人数为18人。这一令人信服的数据支持在严重CAP患者中静脉注射氢化可的松。此外，参与这项随机对照试验的患者中，共有50%接受了机械通气。该试验因新冠肺炎疫情导致的过早终止而受到限制，导致统计效力不足。然而，鉴于死亡率的大幅降低，如果试验实现了完全纳入，试验结果不太可能发生变化。第二个局限性是该试验的外部有效性有限，因为与LMIC国家相比，发达国家严重CAP感染的流行病学不同。LMIC患者群体中潜伏性疾病（如结核病）重新激活的可能性不容低估。CAPE-COD试验和ESCAPe试验结果之间的差异可能归因于两个主要因素。前者在入院后24小时内给予氢化可的松（如果符合严重程度标准），但后者在入院后相当晚的时间内给予，直到入院后96小时（如果符合严格程度标准）。其次，前者排除了流感患者，而在ESCAPe试验中，近10%的患者流感检测呈阳性。之前的几项荟萃分析提供了证据，表明在流感肺炎患者中使用类固醇可能会造成伤害。2019年IDSA/ATS指南早在这些研究发表之前就制定了，建议严重CAP患者不要常规使用类固醇。表4显示了社区获得性肺炎中类固醇的主要研究比较。
表4 ：社区获得性肺炎类固醇主要研究的比较。
类固醇治疗急性呼吸窘迫综合征合并感染性休克
ADRENAL试验：感染性休克中类固醇的最大证据来源于ADRENAL试验，该试验涉及在69个内科手术ICU中随机分配3658名患者接受静脉注射氢化可的松（干预）或安慰剂（对照）（表5）。为了参加这项研究，患者需要接受血管加压药和/或正性肌力药治疗至少4小时，并接受机械通气（包括无创通气）。两组之间90天死亡率的主要结局没有显著差异。然而，氢化可的松组的多个次要结局有所改善，包括休克缓解的中位天数、初始机械通气停止的中位时间和ICU出院的中位时间。值得注意的是，氢化可的松组的高血糖发生率明显更高。ADRENAL试验中所有患者的主要感染部位均为肺部（氢化可的松组为33.8%，安慰剂组为36.5%）。然而，在随机化时，缺乏关于ARDS患者具体数量的亚组数据。表5显示了感染性休克中类固醇主要研究的比较分析。
表5 ：感染性休克中类固醇主要研究的比较。
ARDS中类固醇的近期系统综述和荟萃分析
在2020年的一项系统评价和荟萃分析中，包括RECOVERY试验，van Paassen等人报告称，皮质类固醇组的死亡率显著降低，机械通气的需求和持续时间减少（表6）。然而，在随机接受类固醇治疗的患者中，出现了更多感染和抗生素使用的趋势。
表6 ：急性呼吸窘迫综合征中类固醇的最新系统综述和荟萃分析列表。
Chaudhuri等人在2021年进行的一项系统综述和荟萃分析，包括18项随机对照试验（RCT），共纳入2826名患者，表明皮质类固醇降低了任何病因的ARDS的死亡率（RR:0.82，95%CI:0.72-0.95，ARR:8%，95%CI:2.2%-12.5%）。值得注意的是，新冠肺炎患者——包括RECOVERY试验的数据——被纳入了这项荟萃分析。Lin等人在2021年对9项随机对照试验进行了荟萃分析，共有1371名参与者，表明使用皮质类固醇与死亡率降低有关（RR:0.83，95%CI:0.74-0.93，P<0.01）。此外，没有发现新感染或高血糖的风险增加。2022年，Chang等人的一项系统综述和荟萃分析纳入了14项随机对照试验，共纳入1607名患者，结果表明皮质类固醇降低了ARDS患者的死亡风险（RR:0.78，95%CI:0.70-0.87，P<0.01）。有趣的是，与安慰剂或标准支持治疗相比，没有观察到明显的不良事件。尽管纳入了新冠肺炎患者，RECOVERY试验的数据未纳入本次荟萃分析。Yoshihiro等人在2022年进行了一项网络荟萃分析，专门研究不同剂量和类型类固醇的疗效差异。对照组包括高剂量甲基泼尼松龙、低剂量甲基泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松和非类固醇。两组在死亡率方面没有显著差异。然而，与不使用任何类固醇相比，使用低剂量甲泼尼龙时VFD的数量更多。作者得出结论，需要进一步的研究来证明类固醇的最佳类型和剂量。
ARDS亚组评价
肺内与肺外型急性呼吸窘迫综合征
根据导致ARDS的损伤类型，Gattinoni等人将表型确定为肺部（ARDSp）或肺外（ARDexp）。ARDSp主要影响肺泡上皮，而ARDexp主要影响毛细血管内皮。在呼吸力学和对PEEP的反应方面，这两类药物之间存在显著差异，与ARDSexp相比，ARDSp表现出更高的顺应性和更低的PEEP反应。在Agarwal等人的荟萃分析中，两组之间的死亡率没有显著差异。目前，没有具体的研究与ARDSex相比，检查皮质类固醇在ARDSp中的确切作用。
创伤相关性急性呼吸窘迫综合征
与创伤相关ARDS发展相关的几个风险因素包括年龄大、男性、损伤严重程度评分高、肋骨骨折多、创伤引起的肺挫伤和连枷胸。Tignanelli等人在美国的一项全国性队列研究中发现，近三分之一的创伤相关ARDS患者有轻度至中度损伤，损伤严重程度评分≤15，这表明即使是较轻的创伤也可能导致创伤相关的ARDS。大规模研究尚未调查皮质类固醇在这一特定创伤诱导的ARDS患者群体中的作用。
ARDS患者使用皮质类固醇的类型、剂量和时机
鉴于ARDS中类皮质激素治疗的类型、剂量、开始时间和持续时间的临床试验存在异质性，未来的临床试验应着眼于根据以下亚组划分的特定患者亚组（表7）。
表7 ：基于迄今为止的证据，在急性呼吸窘迫综合征中使用类固醇的建议。
吸入类固醇在ARDS患者中的应用
吸入性皮质类固醇已被研究其在预防高危患者ARDS方面的有效性，但在早期研究中没有观察到积极的结果。吸入类固醇已被证明对导致ARDS的弥漫性肺泡出血有益。在最近的一项随机对照试验中，Festic等人[47]研究了吸入性糖皮质激素和β受体激动剂在ARDS早期治疗中的应用，以缓解病情的进展。干预组共有61名有发生ARDS风险的成年患者接受了布地奈德/福莫特罗雾化治疗，而对照组则接受了安慰剂治疗。干预组在氧合的主要结果方面显示出显著改善。然而，这项研究仅作为IIa期研究进行，研究了在早期阶段使用吸入性糖皮质激素和β受体激动剂的可行性和可能的有效性。为了提高局部生物利用度并最大限度地减少全身不良反应，在ARDS患者中测试了各种替代吸入治疗方法，导致了不同程度的阳性和阴性结果。
正在进行的研究和未来潜在的研究领域
RECOVERY试验证明，在需要氧气治疗和通气的新冠肺炎肺炎患者中使用类固醇具有显著优势。对ARDS的特定原因进行有针对性的评估将有助于确定有利或不利结果的任何迹象，而不是像在RECOVERY研究之前的先前随机对照试验中那样检查导致ARDS的几个因素。此外，应采用更具包容性的ARDS定义，并进行临床试验以评估该包容性定义内类固醇的疗效。由于ARDS分类的变化，之前的随机对照试验使用了不同的定义，导致患者群体多样化（这可能会掩盖任何有益或有害的迹象）。另外，死亡率是一个重要指标，但它受到许多其他因素的影响，因此在重症患者中往往很难复制。未来的试验应额外关注其他终点，如无呼吸机天数或ICU住院时间，而不仅仅考虑死亡率。DEXA-ARDS试验旨在检查以患者为中心的显著结果。
ARDS研究的失败与几个因素有关，包括异质性试验患者群体、药物治疗的不同作用机制和低患者入组率。机器学习可用于增强ARDS临床试验的设计。
结论
几十年来，许多试验和分析试图研究类固醇在ARDS中的作用。由于ARDS病因的广泛性和疾病过程的异质性，证据各不相同。目前可用的证据支持使用皮质类固醇治疗与新冠肺炎相关的CAP、感染性休克和急性呼吸衰竭的严重病例。然而，不能以同样的方式支持使用皮质类固醇治疗ARDS。在更广泛地应用皮质类固醇治疗ARDS之前，需要进行额外的严格试验，以确定特定的亚组。
原文地址：Sinha S, Patnaik R, Behera S. Steroids in acute respiratory distress syndrome: A panacea or still a puzzle? World J Crit Care Med 2024; 13(2): 91225.
DOI：https://dx.doi.org/10.5492/wjccm.v13.i2.91225
