在哺乳动物的固有免疫系统中，模式识别受体（PRRs）通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）来区分“自我”和“非自我”，进而启动免疫反应。
以往的研究主要集中在细菌特有的大分子如肽聚糖、鞭毛蛋白和脂多糖（LPS）的识别，但近年来发现小分子代谢物同样能够作为PAMPs被PRRs识别，并诱导细胞因子的表达，从而激活宿主的免疫反应。其中，腺苷二磷酸-D-甘油-β-D-甘露庚糖（ADP-heptose）及其C-6′′表异构体被发现是强效的PAMPs，能够被α-蛋白激酶1（ALPK1）识别，触发通过ALPK1-TIFA轴介导的核因子κB（NF-κB）激活。然而，目前对β-D-甘露庚糖代谢物的生物合成和作用机制的理解主要限于细菌，对其他生物界中这些代谢物的分布及其潜在的免疫调节功能仍然知之甚少。
近日，中国科学院微生物研究所陈义华团队、北京生命科学研究所邵峰团队和中国科学院微生物研究所吴边团队合作在Science 期刊发表了题为The β-d-manno-heptoses are immune agonists across kingdoms 的研究论文。该研究首次系统地揭示了β-D-甘露庚糖代谢物作为跨界（细菌、古菌、真核生物以及病毒）免疫激活剂的作用机制和生物分布，并为后续研究它们在界中的生物学作用奠定了基础。
文章要点
1）β-D-甘露庚糖代谢物的广泛分布：研究表明，功能性核苷二磷酸-庚糖生物合成酶（HBEs）不仅存在于细菌中，还广泛分布于古细菌、真核生物和病毒中。通过对HBEs的序列分析，研究人员发现包含STTR5基序的庚糖核苷转移酶能够合成不仅限于ADP-heptose，还可以生成胞苷二磷酸（CDP）-和尿苷二磷酸（UDP）-庚糖。这些NDP-庚糖能够通过ALPK1-TIFA轴触发比ADP-heptose更强的免疫反应。
图1 HBEs在各界的广泛分布
2）CDP-和UDP-heptose的合成：在表达HBEs的细菌中，研究发现了CDP-和UDP-heptose的合成，这些NDP-庚糖在高分辨率质谱和核磁共振分析中得到了验证。通过进一步的结构模拟和点突变实验，研究人员确定了STTR5基序在识别和结合不同的核苷三磷酸（NTP）底物中的关键作用。
3）ALPK1与NDP-heptose的结合及免疫激活：通过晶体结构分析，研究发现ALPK1能够以类似于ADP-heptose的方式结合CDP-heptose，进一步的免疫学实验表明，CDP-和UDP-heptose均能在体外和体内实验中诱导显著的NF-κB激活，并引发强烈的促炎细胞因子分泌。这表明CDP-和UDP-heptose具有与ADP-heptose相似甚至更强的免疫刺激能力。
图2 CDP-和UDP -庚糖通过ALPK1-TIFA轴作为ADP-庚糖诱导炎症反应
4）NDP-heptose的进化与分布：通过对HBEs和ALPK1的进化分析，研究揭示了这些免疫激活剂在不同生物界中的广泛存在。尽管大多数高等动物丧失了合成β-D-甘露庚糖的能力，它们却进化出能够识别这些小分子代谢物的ALPK1，显示了这种PAMPs在跨界免疫识别中的重要性。
图3 NDP-heptoses的产生及henase和ALPK1s的进化关系
通过对CDP-和UDP-heptose的结构和功能研究，不仅扩展了对NDP-庚糖生物合成酶的认识，还揭示了这些代谢物在触发固有免疫反应中的潜力。该研究为进一步探索β-D-甘露庚糖代谢物在不同生物界中的作用奠定了基础，并为开发基于这些分子的新型免疫调节疗法提供了理论依据。这一发现不仅丰富了对小分子PAMPs的理解，还可能为未来抗感染和免疫治疗的研究开辟新方向。
Tang, Yue et al. “The β-d-manno-heptoses are immune agonists across kingdoms.” Science (New York, N.Y.) vol. 385,6709 (2024): 678-684. doi:10.1126/science.adk7314
