胰腺导管腺癌(PDAC)是一种以高致死率著称的恶性肿瘤,其免疫治疗效果一直受到显著的肿瘤微环境(TME)免疫抑制特性的限制。当前研究发现,胰腺癌肿瘤内的微生物群失衡显著影响免疫抑制状态,导致免疫检查点抑制剂(ICB)治疗效果不佳。肿瘤内的微生物,特别是革兰氏阴性菌产生的脂多糖(LPS),通过激活肿瘤细胞的Toll样受体(TLR)信号通路,促进了免疫抑制性髓系细胞和巨噬细胞的扩增,进一步削弱了抗肿瘤免疫反应。这种肿瘤微生物群与免疫系统的相互作用增加了肿瘤对ICB治疗的抵抗力,因此,调节肿瘤内微生物群被认为是一种潜在的增强PDAC免疫治疗效果的新策略。然而,现有的抗生素治疗方法由于对肠道微生物群的破坏以及抗药性问题,未能实现精准的肿瘤微生物调控。因此,开发更为精准且安全的微生物调控方法对改善PDAC的免疫治疗效果具有重要意义。
近期,武汉大学张先正团队在Nature Communications期刊上发表了题为Probiotics functionalized with a gallium-polyphenol network modulate the intratumor microbiota and promote anti-tumor immune responses in pancreatic cancer的研究论文,开发了一种基于益生菌的生物混合系统LGG@Ga-poly,通过调控肿瘤内微生物群来增强胰腺癌的免疫治疗效果。LGG@Ga-poly能够通过肠-胰轴靶向胰腺肿瘤,有效清除肿瘤内的致癌微生物,并通过镓离子介导的细菌灭活作用减少肿瘤微环境中的免疫抑制因素。
文章要点
1) LGG@Ga-poly对肿瘤靶向性和微生物抑制效果显著:通过口服方式,LGG@Ga-poly能够特异性靶向胰腺肿瘤,并通过镓离子破坏细菌的铁代谢,从而有效清除肿瘤内的促肿瘤细菌,显著降低肿瘤内的LPS浓度。
2) LGG@Ga-poly抑制TLR信号通路的激活,改善免疫微环境:研究表明,LGG@Ga-poly通过减少LPS依赖的TLR激活,降低了免疫抑制性髓系细胞和M2型巨噬细胞的数量,增强了肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞的浸润,从而有效改善了肿瘤微环境的免疫抑制状态。
3) LGG@Ga-poly延缓肿瘤发生并增强ICB治疗效果:在预防性和治疗性模型中,LGG@Ga-poly均表现出显著的抗肿瘤效果。特别是在与免疫检查点抑制剂联合使用时,LGG@Ga-poly能够显著增强ICB的抗肿瘤疗效,并延长小鼠的生存期。
图1 通过调节肿瘤内微生物群来激活PDA免疫的LGG@Ga-poly示意图
4) LGG@Ga-poly在体内的安全性良好:长期口服LGG@Ga-poly对正常组织没有显著毒性,并且能够恢复肠道屏障功能,减少LPS从肠道渗透到血液和肿瘤组织,进一步降低了肿瘤微环境的免疫抑制性。
5) 与化疗和ICB免疫治疗协同作用显著:LGG@Ga-poly与化疗药物吉西他滨(Gem)联合使用时,能够减轻化疗副作用,并通过稳定肠道微生物群来增强化疗效果。此外,与α-PD-L1免疫治疗联合时,LGG@Ga-poly进一步抑制了肿瘤生长,提高了免疫治疗的成功率。
图2 肿瘤内微生物群诱导PDA TME免疫抑制和抑制α-PD-L1免疫治疗效果
该研究结果显示,该系统能够有效延缓肿瘤的发生,抑制肿瘤生长,防止肺转移,并增强ICB免疫治疗的疗效。由于LGG@Ga-poly的所有成分均已被广泛应用于临床实践,且具有良好的生物相容性和安全性,因此该系统具备良好的临床转化潜力。这一研究不仅为胰腺癌的治疗提供了新的思路,也为其他肿瘤类型的免疫治疗策略提供了借鉴。
Zi-Yi Han et al., Probiotics functionalized with a gallium-polyphenol network modulate the intratumor microbiota and promote anti-tumor immune responses in pancreatic cancer. Nature Communications.
doi: 10.1038/s41467-024-51534-z