细胞衰老是细胞停止分裂并且无法被清除的状态，它在衰老和与年龄相关的疾病中扮演着重要角色。随着时间的推移，衰老细胞的积累会导致组织稳态的破坏，并促进炎症反应，这种现象被称为炎症衰老（inflammaging）。尽管清除衰老细胞可以延缓衰老相关表型的出现并延长动物的寿命，但目前用于清除衰老细胞的药物由于其不足的特异性和潜在的毒性，限制了其治疗应用。2024年8月5日，发表在Nature Cell Biology上题为p16-dependent increase of PD-L1 stability regulates immunosurveillance of senescent cells的研究发现，p16蛋白在衰老细胞中高度表达，并通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）导致细胞周期停滞。然而，这些衰老细胞的一个显著特点是它们可以通过上调免疫检查点蛋白PD-L1，逃避免疫系统的清除。PD-L1是一种在癌症中被广泛研究的免疫抑制分子，它通过与PD-1受体结合，抑制T细胞的活性。1）p16在衰老细胞中上调PD-L1表达：研究发现，p16阳性的衰老细胞中PD-L1的表达显著增加，这一现象在衰老和慢性炎症条件下尤为突出。通过对小鼠模型进行分析，发现随着年龄的增长，p16和PD-L1的共表达细胞在肺部等组织中显著增加。
图1 p16阳性衰老细胞可能通过上调PD-L1来逃避免疫监视2）p16通过抑制CDK4/6增加PD-L1稳定性：研究显示，p16通过抑制CDK4/6活性，减少了PD-L1的泛素依赖性降解，从而增加了PD-L1的蛋白稳定性。这种稳定性增加使得PD-L1在衰老细胞中得以积累，帮助它们逃避免疫系统的清除。图2 p16通过抑制CDK4/6来增加PD-L1的稳定性3）衰老巨噬细胞表现出免疫抑制表型：在慢性炎症的肺部，p16阳性的衰老肺泡巨噬细胞表现出显著的免疫抑制表型，包括高表达PD-L1和其他与免疫抑制相关的分子。这些衰老巨噬细胞的存在进一步加剧了组织中的炎症环境，促进了衰老细胞的积累。4）激活性抗PD-L1抗体增强免疫清除：研究发现，使用能够激活Fcγ受体的抗PD-L1抗体可以显著减少体内p16和PD-L1双阳性的衰老细胞数量，并且增强了CD8+T细胞的活性，改善了衰老相关的炎症反应。![]()
图4 抗PD-L1抗体在衰老和慢性肺炎症中清除p16阳性细胞5）PD-L1靶向治疗的潜在应用：该研究揭示了靶向PD-L1在改善衰老细胞免疫清除中的潜力，尤其是在生理性衰老和慢性肺部炎症中。然而，研究也指出，PD-L1靶向治疗可能不仅影响衰老细胞，还可能对其他表达PD-L1的非衰老细胞产生影响，因此需要进一步研究以优化治疗策略。小结
该研究首次揭示了p16依赖的PD-L1稳定性增加在衰老细胞免疫逃逸中的关键作用。通过抑制CDK4/6，p16显著增加了PD-L1的蛋白稳定性，使得衰老细胞能够在组织中积累，并逃避免疫系统的清除。这一机制解释了衰老细胞在年龄增长和慢性炎症中的增多现象。此外，研究还表明，靶向PD-L1可能成为增强衰老细胞免疫清除的一种有效手段，具有潜在的治疗应用，尤其是在减轻衰老相关炎症和延缓衰老过程方面。然而，在实际应用中，还需要考虑PD-L1靶向治疗的潜在风险和副作用。
参考文献
Majewska J, Agrawal A, Mayo A, et al. p16-dependent increase of PD-L1 stability regulates immunosurveillance of senescent cells. Nat Cell Biol. 2024 Aug;26(8):1336-1345.
https://doi.org/10.1038/s41556-024-01465-0.![]()
