铁死亡是一种独特的依赖于铁的非凋亡性细胞死亡形式，其特征在于对脂质过氧化的不可逆破坏。随着越来越多的证据表明铁死亡是一种依赖于自噬的细胞死亡形式，了解铁死亡的分子机制对于疾病治疗具有重要意义。
Par-4（Prostate apoptosis response-4）是一种多功能的肿瘤抑制蛋白，以其能够选择性地诱导癌细胞凋亡而闻名。然而，Par-4在铁死亡过程中的作用尚未得到充分研究。
近日，来自纽约大学阿布扎比分校的Sehamuddin Galadari团队在国际杂志Communications Biology上发表了题为Tumor suppressor Par-4 activates autophagy-dependent ferroptosis的研究论文。该研究通过RNA测序筛选，发现Par-4在铁死亡期间被激活，并通过自噬机制调节铁死亡。这一发现为癌症治疗提供了新的视角，特别是在利用铁死亡机制抑制肿瘤生长方面。
文章要点
1）Par-4在铁死亡中的作用鉴定：通过RNA测序分析，研究发现Par-4在铁死亡期间显著上调，并通过qRT-PCR和Western blot进一步验证了Par-4的表达水平在铁死亡诱导剂（如RSL3和erastin）处理后显著增加。这表明Par-4在铁死亡中的活化可能具有关键作用。
图1 PAWR/Par-4是铁死亡关键因素的鉴定
2）Par-4对铁死亡的调控作用：通过基因敲除实验，研究表明Par-4的缺失显著抑制了铁死亡的发生。Par-4敲除不仅阻止了GPX4（铁死亡标志性蛋白）的降解，还抑制了细胞内可游离铁的积累和脂质过氧化的发生。这些结果表明Par-4在铁死亡的执行过程中起到关键的促进作用。
图2 Par-4的激活对铁死亡至关重要
3）自噬在Par-4调控的铁死亡中的作用：研究进一步探讨了Par-4是否通过自噬机制来促进铁死亡。结果表明，在Par-4缺失的情况下，自噬标志物LC3-II和p62/SQSTM1的转换受到抑制，而Par-4的过表达则增强了自噬相关蛋白的降解。这些发现表明Par-4通过促进自噬依赖的铁蛋白自噬（ferritinophagy）来驱动铁死亡。
图3 Par-4通过自噬调节铁死亡
4）Par-4促进铁蛋白自噬和ROS生成：进一步的研究揭示，Par-4的激活通过NCOA4介导的铁蛋白自噬，导致细胞内铁水平的增加，并诱导了活性氧（ROS）的产生。Par-4缺失显著降低了ROS的生成，表明Par-4在铁死亡中的作用部分是通过调控ROS的生成来实现的。
图4 依赖于Par -4的ROS积累对铁蛋白吞噬-铁死亡轴至关重要
5）体内实验验证：在小鼠异种移植瘤模型中，Par-4敲除显著抑制了RSL3诱导的肿瘤抑制作用。这一结果进一步证实了Par-4在铁死亡介导的肿瘤抑制中的关键作用。
该研究首次揭示了Par-4通过自噬依赖的机制调节铁死亡的作用。Par-4的激活不仅促进了铁蛋白自噬的发生，还通过ROS的生成进一步推动了脂质过氧化和铁死亡的执行。这一发现不仅深化了对铁死亡分子机制的理解，还为癌症治疗，特别是利用铁死亡机制来抑制肿瘤生长，提供了新的可能性。
Subburayan, Karthikeyan et al. “Tumor suppressor Par-4 activates autophagy-dependent ferroptosis.” Communications biology vol. 7,1 732. 17 Jun. 2024, doi:10.1038/s42003-024-06430-z
