核心信息
多巴胺D2受体拮抗是当前抗精神病药的核心作用机制，但D2受体完全拮抗的“成本”很高，包括增加副作用及加重阴性、认知、情感症状等。相比而言，已上市的D2受体部分激动剂实现了激动和拮抗效应的平衡，多维度疗效和耐受性得以兼顾。
作为兴奋性受体，5-HT2A受体拮抗可在特定脑区减少或增加多巴胺的释放，进而减轻阳性症状、减少锥体外系反应（EPS）和改善阴性/认知症状，全面提升抗精神病药的疗效和耐受性。
作为抑制性受体，5-HT1A受体部分激动可在特定脑区增加多巴胺的释放，减少药源性帕金森征等副作用，全面改善阴性、认知、情感症状，与5-HT2A受体拮抗产生协同效应。
近期在国内获批的“第三代抗精神病药”布瑞哌唑拥有均衡的D2受体部分激动、5-HT2A受体拮抗、5-HT1A受体部分激动效应。《柳叶刀》抗精神病药网络荟萃分析中，布瑞哌唑不仅在总体、阳性、阴性、抑郁症状及社会功能改善方面均显著优于安慰剂，同时也是唯一一种全部副作用风险均与安慰剂无显著差异的抗精神病药，上市后表现值得期待。
医学博士 主任医师 博士生导师 北京大学第六医院 副院长 中华医学会精神医学分会 常委 中华医学会精神医学分会精神分裂症协作组 组长 中国医师协会精神科医师分会 常委 中国医师协会精神科分会精神药理及药物治疗专委会 组长 国际神经精神药理学会（CINP） Councilor 亚洲精神药理学会（AsCNP） 当选主席 亚洲精神分裂症研究协会 现任主席
上世纪五十年代，抗组胺药氯丙嗪被偶然发现具有抗精神病作用，且独立于该药的镇静效应[1]。此后人们认识到，多巴胺（DA）D2受体拮抗是抗精神病药的核心作用机制[2]。这一发现奠定了精神分裂症药物治疗及研发的基础。然而，患者用药后出现的严重精神运动迟缓和情绪淡漠，即继发性阴性症状，则成为阳性症状改善的沉重代价[2]。
随着精神药理学认识的不断深入，抗精神病药的作用机制已不局限于D2受体拮抗。D2受体部分激动、5-HT2A受体拮抗、5-HT1A受体部分激动等机制不仅帮助抗精神病药在很大程度上规避了继发性阴性症状的风险，提升了针对阴性、认知、情感等症状的疗效，耐受性也得到了显著的改善，让患者回归社会的目标不再遥不可及[2]。以下简要探讨上述机制对抗精神病药疗效及耐受性的影响。
（点击图片后可放大；下同）
表1 抗精神病药主要作用机制及临床效应[2,3]
D2受体拮抗/部分激动——
完全拮抗“成本”很高，部分激动可兼顾多维度疗效和耐受性[2]
DA假说是精神分裂症病因学的经典假说之一。中枢神经系统DA神经元通过五条通路（黑质-纹状体通路、中脑-边缘通路、中脑-皮质通路、结节-漏斗通路、丘脑通路）向不同脑区进行投射，参与调节一系列生理过程。其中，幻觉、妄想等精神分裂症阳性症状被认为与中脑-边缘DA通路活动亢进有关；D2受体拮抗剂与该通路D2受体结合，几乎完全关闭DA能信号输出，进而有效改善此类症状。
然而，中脑-边缘DA通路投射至伏隔核，后者与奖赏机制密切相关；因此，拮抗该通路D2受体可导致继发性阴性症状和愉悦感丧失。这可能也是精神分裂症患者吸烟比例很高的一部分原因——患者将吸烟作为“自我治疗”的手段[4]。此外：
拮抗结节-漏斗通路D2受体可解除多巴胺对泌乳素释放的抑制作用，导致高泌乳素血症；
拮抗黑质-纹状体通路D2受体可解除多巴胺对乙酰胆碱释放的抑制作用，造成药源性帕金森征（DIP）等运动副作用；
拮抗中脑-皮质通路D2受体可能加重认知和情感症状。
因此，拮抗D2受体及阻断DA能信号输出尽管有助于减轻阳性症状，但副作用及其他症状维度上的“成本”很高。
图1 多巴胺D2受体部分激动剂理论上实现了激动和拮抗效应的平衡
与D2受体拮抗剂不同，多巴胺D2受体部分激动剂与D2受体结合后，所引起的受体效应变化导致受体信号传导能力介于无效应（图1a）和完全效应（图1b）之间，保留了部分的受体效应，在有效改善阳性症状的基础上对阴性、认知、情感症状也有效，并降低了高泌乳素血症和药源性帕金森征的风险（图1c）。例如，垂体细胞会在多巴胺D2受体部分激动剂出现时，垂体细胞会部分产生效应，进而关闭泌乳素的分泌。
现有多巴胺D2受体部分激动剂在激动-拮抗谱系中更偏向拮抗剂一端，且证据显示，微弱的D2受体内在激动活性即可产生明显不同于拮抗剂的临床效应。例如，阿立哌唑降低血泌乳素水平的效应已得到大量循证学证据和临床观察的支持，且低剂量（如5mg）即可获得理想的疗效[5]。
但是，多巴胺D2受体部分激动剂作为临床治疗药物的研发难度颇高，挑战在于如何平衡药物的激动和拮抗效应。例如，OPC4392的内在激动活性过高，尽管可以有效改善阴性症状且几乎没有运动副作用，但激活效应较强，且可能加重阳性症状，未获FDA批准上市；Bifeprounox的内在激动活性低于OPC4392但仍偏高，针对阳性症状的疗效有限，且胃肠道副作用较多，同样未能获批上市。目前国内获批的两种多巴胺D2受体部分激动剂，即阿立哌唑和布瑞哌唑，均较好地兼顾了疗效和耐受性，并得到了高质量证据的支持，最终获得了国内外监管部门的认可[6,7]。
5-羟色胺（5-HT）在神经网络中存在复杂的相互作用，对去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱等所有主要的神经递质系统均具有调节作用。5-HT能过度活跃或不平衡，尤其是5-HT2A受体功能异常，也被视为精神分裂症的潜在病理生理学之一。
作为突触后兴奋性受体，5-HT2A受体既可能促进也可能抑制下游神经递质的释放。例如，位于谷氨酸神经元顶端树突的5-HT2A受体兴奋后，可促进下游兴奋性谷氨酸释放；位于γ-氨基丁酸（GABA）中间神经元的5-HT2A受体兴奋后，可导致具有抑制效应的GABA释放，对其支配的谷氨酸神经元产生抑制作用。5-HT2A受体拮抗可通过三条关键通路抑制或增加下游多巴胺释放，对抗精神病药的疗效和耐受性带来一系列积极的影响（图2）：
图2 5-HT2A受体拮抗通过三条关键通路调节下游多巴胺释放；PFC, 前额叶皮质；SNm, 内侧黑质；VTA, 腹侧被盖区；SNl，外侧黑质
5-HT2A受体拮抗效应可减少直接支配中脑边缘/纹状体多巴胺神经元的下行神经元的兴奋性谷氨酸能输出，抑制情绪纹状体多巴胺释放，减轻阳性症状。一些证据显示，5-HT2A/D2受体拮抗剂对5-HT2A受体的效力越强（相对于D2受体而言），治疗阳性症状所需要的D2拮抗程度也越低，药物的耐受性也可能越好。
5-HT2A受体拮抗效应减少黑质谷氨酸能输出，降低GABA中间神经元活性，使黑质纹状体多巴胺通路脱抑制，运动纹状体多巴胺释放增加，减少药源性帕金森征等运动副作用。
5-HT2A受体拮抗效应减少腹侧被盖区谷氨酸能输出，降低GABA中间神经元活性，使中脑皮层多巴胺通路脱抑制，前额叶皮质多巴胺释放增加，改善阴性和认知症状。
此外，针对痴呆患者的精神行为症状（BPSD）和帕金森病患者的精神病性症状，D2受体拮抗剂可能诱发严重的副作用，无一获批用于上述适应证。目前，唯一获批治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的药物为多巴胺D2受体部分激动剂布瑞哌唑[8]，唯一获批治疗帕金森病精神病性症状的药物为5-HT2A受体反向激动剂匹莫范色林[9]。有学者认为，针对上述敏感患者，拮抗5-HT2A受体即可产生足够的抗精神病作用[2]。
与5-HT2A受体不同的是，5-HT1A受体属于抑制性受体。一个有代表性的例子是，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）治疗初期，突触间隙5-HT水平升高，激活突触前5-HT1A自受体，导致5-HT能神经元脉冲流减慢，5-HT释放减少，上述变化被视为SSRI起效延迟及缺乏线性量效关系的潜在原因之一[10,11]。
然而，5-HT1A受体也分布于突触后GABA神经元；鉴于GABA同样为抑制性递质， 5-HT1A受体激动的净下游效应事实上为兴奋性。与5-HT2A受体拮抗相似，5-HT1A受体部分/完全激动效应也可以在特定脑区增加多巴胺的释放，减少药源性帕金森征等副作用，并全面改善阴性、认知、情感症状（图3）。
图3 5-HT1A受体部分激动调节下游多巴胺释放；PFC, 前额叶皮质；SN, 黑质；VTA, 腹侧被盖区
一项今年初发表于Br J Psychiatry.的综述[12]中，作者探讨了现行抗精神病药“典型/非典型”分类法的缺陷，如可能导致不同抗精神病药之间的差异模糊不清。作者举例指出，第一种典型抗精神病药氯丙嗪，与较新的非典型抗精神病药鲁拉西酮，在Kinon和Lieberman提出的全部非典型标准及D2/5-HT2A亲和力比值方面均高度相似；两者的相似性甚至比它们与同类药物的相似性更大。
作者认为，在典型/非典型抗精神病药的基础上引入“第三代抗精神病药”的概念，包括阿立哌唑、布瑞哌唑、卡利拉嗪，似乎是合理的：这些药物具有共同的作用机制，如D2受体部分激动；以及相似的临床特征，如对泌乳素影响小，甚至可以降低泌乳素水平[12]。
2024年6月25日，大冢制药旗下布瑞哌唑片（商品名：锐思定®）的上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）批准[7]。布瑞哌唑与D2（Ki 0.30 nmol/L）、5-HT2A（Ki 0.47 nmol/L）、5-HT1A受体（Ki 0.12 nmol/L）具有相似的亲和力数值[13]，被认为同时拥有多巴胺受体部分激动剂及“传统”非典型抗精神病药的优势。《柳叶刀》大型抗精神病药网络荟萃分析[14]中，布瑞哌唑不仅在总体、阳性、阴性、抑郁症状及社会功能的改善方面均显著优于安慰剂，同时也是唯一一种全部副作用风险均与安慰剂无显著差异的抗精神病药。作为同时拥有上述三大机制且作用均衡的“第三代抗精神病药”，布瑞哌唑的表现值得期待。
