糖尿病足溃疡是糖尿病患者中最具挑战性并发症之一，其愈合缓慢且常常伴有感染，严重时甚至导致截肢。传统治疗方法对深层溃疡效果有限，尤其是当溃疡暴露骨骼或肌腱时，愈合难度更大。
鱼皮技术优势
由于北大西洋鳕鱼与人类之间不存在已知的病毒传播风险，因此该鱼皮产品仅经过温和处理，保留了与人类皮肤的相似性。大多数皮肤替代品产品都基于人类和猪源组织，这些产品需要经过繁复的处理才能消除疾病传播风险；而这种复杂的抗病毒处理会去除材料的大部分天然成分，使其与人体皮肤相似性大打折扣，因而并非理想的替代品。至于其他鱼类皮肤是否亦具有该特性，目前暂不得而知。
糖尿病足溃疡是一种严重的糖尿病并发症，对身体健康影响巨大，有时甚至危及生命。其5年死亡率在13%~42%之间。由于慢性高血糖引起的神经病变、血管病变以及免疫系统功能改变以及由此导致的感染风险升高，糖尿病足溃疡的愈合通常缓慢而困难。愈合延迟可能导致截肢风险增加，且溃疡深度加深与截肢率和死亡率上升密切相关。经济上，糖尿病足溃疡对全球医疗体系造成沉重负担，预计2024年相关支出将达到49亿美元。
目前，糖尿病足溃疡的标准治疗包括血管评估、手术清创、使用适宜的敷料保持湿润的伤口环境、渗出物管理、减压治疗、感染控制和血糖调节。然而，愈合效果有限。一项针对26项随机对照试验（RCT）的系统综述显示，接受标准治疗的糖尿病足溃疡患者中，只有30%的患者在12周内痊愈，且即使在延长治疗时间，痊愈率也仅为45%。在实际临床实践中，愈合率更低，尤其是累及深层组织（如肌腱、关节囊或骨骼）的溃疡患者，愈合率通常不到 40%。
完整鱼皮移植物是一种新型疗法，由大西洋鳕鱼皮制成，经过脱细胞和冻干处理，已获得欧洲和美国的销售许可。欧盟委员会资助了一项试验（Odinn试验），旨在比较完整鱼皮移植物与标准疗法在复杂糖尿病足溃疡（德克萨斯大学糖尿病伤口分类系统 [UT] 2级或3级）的疗效和安全性。
Odinn试验是一项多中心、开放标签、随机、平行组临床试验，在法国、意大利、德国和瑞典的15家设有糖尿病足专科的三级医疗中心进行。试验招募的患者年龄≥18岁，糖尿病足溃疡位于踝关节以下，已穿透至肌腱或关节囊（UT 2级）或深入至骨或关节（UT 3级）。这些溃疡已存在至少一个月，或为未闭合或裂开的开放性截肢伤口（图1）。如果患者有活动性、未处理的骨髓炎，或患有免疫缺陷、自身免疫疾病，且在前一个月内接受过动脉重建术，正在接受全身性糖皮质激素治疗或其他可能延缓伤口愈合的治疗，或已知对鱼类过敏，则将被排除在研究之外。
图1. 德克萨斯大学糖尿病伤口分类系统2级和3级糖尿病足溃疡示意图。
入组患者以1:1的比例随机分配到完整鱼皮移植组或标准治疗组。所有患者的溃疡均首先接受外科清创，使用手术刀或刮刀去除所有坏死组织、坏死边缘、过度角化的皮肤及棘层皮肤。随后，在试验组中，医生将完整的鱼皮移植覆盖到仍然出血的伤口上，然后覆盖泡沫敷料。敷料至少需保持48小时不更换。完整鱼皮移植组的患者在前6周每周进行一次敷料更换，随后在第8、10、12和14周每两周更换一次。标准治疗组的患者则接受常规的伤口处理。
主要疗效终点是在16周内（即最后一次使用完整鱼皮移植或标准治疗后2周）实现伤口完全闭合的患者百分比。伤口的完全闭合最初由一名临床医生进行评估，并由盲法评估委员会通过照片评估进行确认。次要终点包括在20周和24周时的伤口愈合率及伤口愈合的时间等。
2020年7月至2022年11月，255名患者随机分组接受处理（完整鱼皮移植组129 名患者，标准治疗组126名），并被纳入分析。
主要终点分析结果显示，16周后的溃疡愈合的比例分别为：完整鱼皮移植组44.0%，而标准治疗组26.4%（绝对差异17.6个百分点；比值比，2.55；95% CI，1.43~4.63；P＜0.001）（表1）。
表1. 第 16、20 和 24 周伤口愈合的比例。
在次要终点方面，第20周时，完整鱼皮移植组的溃疡愈合率为45.7%，而标准治疗组为32.4%（比值比，2.13；95% CI，1.22~3.77）。第24周时，完整鱼皮移植组的溃疡愈合率进一步上升至55.2%，而标准治疗组则为37.8%（比值比，2.16；95% CI，1.26~3.75）。
两组患者的溃疡愈合时间也存在差异（图2）。截至第24周，限制性平均愈合时间（即闭合时间）为：完整鱼皮移植组为17.31周（95% CI，15.5~18.67），而标准治疗组为19.37周（95% CI，18.09~20.66）。完整鱼皮移植组的中位愈合时间为20周（95% CI，15~24周），而标准治疗组则为24周（95% CI，20周至无法估计）。由于标准治疗组的中位愈合时间恰好位于随访期结束时，因此其置信区间上限无法估计，评估标准治疗组的真实中位愈合时间可能需要更长时间的随访。
图2. 溃疡愈合概率。
原发性伤口感染是最常见的不良事件，完整鱼皮移植组和标准治疗组分别有39例（30.2%）和31例（24.6%）患者发生。
患者对于深层糖尿病足溃疡（尤其是UT 2级和3级）的有效治疗需求非常迫切，但目前针对这些复杂伤口的研究相对较少。多数研究集中于浅层糖尿病足溃疡，评估其部分至全层愈合的效果。
在慢性伤口（包括静脉性腿部溃疡和糖尿病足溃疡）的治疗中，使用不同来源的组织衍生产品相对于标准治疗具有明显优势。这类产品的潜在好处在于它们能够提供真皮的主要成分——组织衍生的支架，可促进细胞和血管增殖，并引入具有信号传导功能的生物活性成分，如细胞表面受体的结合位点、生长因子的扩散结合位点以及调节生长因子的基质细胞蛋白。
开放性伤口患者面临着感染、感染并发症和潜在住院的持续风险。因此，尽快实现上皮完整性愈合对于减少这些风险和降低护理成本尤为重要。从图2可以看出，完整鱼皮移植与标准治疗在第7周时的愈合率存在差异。Cox回归分析进一步证实，使用完整鱼皮移植可加快糖尿病足溃疡的愈合速度。
试验中记录的不良事件类型和数量与患有同等严重程度糖尿病足溃疡的患者所预期的情况相符。目标肢截肢率与其他研究中报告的6.3%的结果相似。
总之，Odinn试验结果表明，对于高级别糖尿病足溃疡患者，使用完整鱼皮移植治疗比标准治疗更有效，16周后伤口愈合的比例更高，愈合时间更快。
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