腋窝手术在乳腺癌治疗中的作用已经发生变化。前哨淋巴结活检的目的是发现淋巴结转移，但人们已认识到其不具有治疗方面的益处，而且制定全身性治疗决策时关注的是肿瘤生物学特征，因此研究人员开展了探讨在早期乳腺癌治疗中豁免前哨淋巴结活检的一系列试验。
目前有两项关于临床淋巴结阴性乳腺癌患者豁免腋窝手术的试验已发表结局数据：Reimer等在NEJM发表了INSEMA试验结果，另外一项试验SOUND于2023年发表数据。两项试验均纳入计划接受保乳手术的患者，并且均要求应用腋窝超声检查，但纳入标准中未规定受体亚型或绝经状态。SOUND试验纳入临床分期T1期（cT1；肿瘤大小，≤2 cm）且淋巴结阴性（N0）的乳腺癌患者；INSEMA试验还纳入cT2期乳腺癌患者（肿瘤大小，>2 cm~<5 cm）。
尽管纳入标准很宽泛，但两项试验中均有约95%的女性患HR阳性、HER2阴性乳腺癌，且约90%的女性处于绝经后。选择年龄较大的管腔型乳腺癌患者，反映了对于绝经前患者的HER2过度表达或三阴性乳腺癌以及对于HR阳性、HER2阴性乳腺癌，淋巴结状态在全身性治疗方案选择中的重要性。
INSEMA和SOUND试验表明，在生存结局方面，豁免前哨淋巴结活检不劣于行前哨淋巴结活检。在超声检查结果正常的cT1N0期乳腺癌患者中，患病理分期N2（pN2）期疾病（癌症扩散至4~9个腋窝淋巴结）的患者比例不到1%。尽管在接受前哨淋巴结活检的SOUND和INSEMA试验患者中分别有约9%和11%的患者存在1~3个腋窝淋巴结宏转移，但在未接受腋窝手术的SOUND和INSEMA试验患者中，分别仅有0.4%和1.0%的患者出现腋窝复发。
在T2期乳腺癌患者治疗中，关于豁免前哨淋巴结活检的安全性仍存在疑问：在INSEMA试验的符合方案人群中，只有19.2%的患者患pT2期肿瘤（中位肿瘤大小，2.5 cm）。淋巴结转移的可能性和数量都随着肿瘤的增大而增加；T2期肿瘤患者有20.8%存在宏转移，而T1期肿瘤患者只有10.6%存在宏转移，这一发现令人担忧，如果将豁免前哨淋巴结活检应用于较大的T2期肿瘤，腋窝复发率会更高。在INSEMA试验中，对于高危疾病患者（包括3级肿瘤患者，他们在试验中的比例偏低[占患者总人数的3.6%]），如果豁免前哨淋巴结活检，可能导致无法就辅助治疗提出最佳建议。
美国国家综合癌症网络（NCCN）指南鼓励对1~3个腋窝淋巴结转移患者考虑区域淋巴结照射，而根据SOUND和INSEMA试验数据，豁免前哨淋巴结活检可能导致约9%~11%未进行前哨淋巴结活检的患者出现治疗不足。另一方面，T1期肿瘤患者通常适合进行加速部分乳腺照射；然而，部分乳腺照射指南规定，组织学检查结果必须显示淋巴结阴性，这一标准导致许多临床医师在面对淋巴结状态不确定病例时只能选择全乳腺照射。
前瞻性单组LUMINA和IDEA试验数据提示，对于绝经后HR阳性、HER2阴性、生物学特征低危乳腺癌患者，可以完全豁免全乳腺照射。随机试验正在研究这一概念，但LUMINA和IDEA试验中所有患者的组织学检查结果均显示淋巴结阴性。未来我们需要确定应优先考虑的降阶梯治疗。
CDK4/6抑制剂可能发生的治疗不足问题也同样令人担忧。阿贝西利是首个被批准用于辅助治疗的CDK4/6抑制剂，其依据是MonarchE试验中患者的无病生存期延长。该试验除纳入一组高危疾病患者外，还纳入了1~3个淋巴结受累的T1或T2期、1或2级肿瘤患者。INSEMA试验令人担忧，将阿贝西利用于未进行前哨淋巴结活检的患者可能无益。可同时用于淋巴结阴性和淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗药物瑞波西利获得批准后，上述担忧得到了一定程度缓解，因为瑞波西利获批降低了制定治疗决策时对淋巴结状态的依赖。鉴于CDK4/6抑制剂并非没有其他毒性，而且与单纯内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂费用很高，因此对于极低危患者（如INSEMA试验中的患者），CDK4/6抑制剂的价值可能很小。
INSEMA和SOUND试验（以及另外两项正在进行中，结果尚未报告的试验）让我们可以一窥未来。前哨淋巴结活检致病率虽低，但仍有一定致病率，豁免前哨淋巴结活检可减轻患者治疗负担。但是，如果豁免前哨淋巴结活检会影响关于辅助治疗的建议，并导致适合部分乳腺照射的患者接受全乳腺照射，或者导致患者由于淋巴结状态不确定而放弃CDK4/6抑制剂治疗，那么豁免前哨淋巴结活检是否合适？
任何治疗方法的成功降阶梯都需要从多学科层面考虑对整个治疗计划的影响；INSEMA和SOUND数据为我们思考如何将豁免前哨淋巴结活检纳入临床工作奠定了坚实基础。目前，1或2级cT1期肿瘤患者最适合豁免前哨淋巴结活检。如果手术病理检查发现较大的T2期肿瘤、高级别肿瘤或淋巴血管侵犯（这些因素会增加淋巴结转移的可能性，并预示着不良预后），则患者可接受前哨淋巴结活检。这样可以使大部分患者避免腋窝手术，同时最大限度减少治疗不足现象。我们日益面临的选择是将哪些疗法豁免，因此需要根据患者报告的结局确定患者更愿意将哪些疗法降阶梯。
作为保乳疗法一部分，目前尚不清楚可否将外科腋窝淋巴结分期豁免，同时不影响生存期。
方法
此项前瞻性、随机、非劣效性试验纳入计划接受保乳手术的T1或T2（肿瘤大小，≤5 cm）期临床淋巴结阴性，浸润性乳腺癌患者，我们比较了豁免腋窝手术与前哨淋巴结活检。本文报告对无浸润性疾病生存率（主要疗效结局）进行符合方案分析。为了证明豁免腋窝手术具有非劣效性，5年无浸润性疾病生存率必须至少达到85%，并且浸润性疾病或死亡风险比的置信区间上限必须低于1.271。
结果
本试验以1:4比例将共计5502例符合标准患者（90%患临床分期T1期乳腺癌，79%患病理分期T1期乳腺癌）随机分组。符合方案人群包括4858例患者，其中962人被分配接受治疗而不接受腋窝手术（手术豁免组），3896人被分配接受前哨淋巴结活检（手术组）。中位随访期为73.6个月。手术豁免组患者的5年无浸润性疾病生存率估计为91.9%（95%置信区间[CI]，89.9~93.5），手术组患者为91.7%（95% CI，90.8~92.6），风险比为0.91（95% CI，0.73~1.14），低于预设的非劣效性界值。共计525例患者（10.8%）发生了首次主要结局事件（浸润性疾病发生或复发或者全因死亡），对这些事件进行的分析表明，手术豁免组与手术组的腋窝复发率（1.0% vs. 0.3%）和死亡率（1.4% vs. 2.4%）存在明显差异。安全性分析表明，与接受前哨淋巴结活检的患者相比，手术豁免组患者的淋巴水肿发生率较低，手臂活动度较大，手臂或肩部活动时疼痛较轻。
结论
在此项纳入临床淋巴结阴性T1或T2期浸润性乳腺癌患者（90%为临床分期T1期乳腺癌，79%为病理分期T1期乳腺癌）的试验中，经过中位6年随访后，豁免外科腋窝淋巴结分期与前哨淋巴结活检相比具有非劣效性。（由德国癌症援助机构[German Cancer Aid]资助；INSEMA在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02466737）。
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