100年前，一名24岁男性因发热、咳嗽和呼吸困难住进了麻省总医院（MGH）。
入院前3天，患者一直健康，随后开始感到不适，并伴有全身乏力、头痛和背部疼痛。在接下来2天内病情持续加重，他大部分时间卧床休息。入院前1天，他出现高热、干咳和寒战，患者形容自己寒战时“蜷缩一团”，完全无法下床。他每4小时服用648 mg阿司匹林一次，头痛和背痛略有缓解。然而，入院当天，他早晨醒来后出现呼吸困难，伴有剑突下胸痛，深呼吸和咳嗽时疼痛加剧，因此前来医院就诊。
入院时，直肠温度为39.5°C至40.8°C，心率为92~145次/分钟，呼吸频率为28~58次/分钟。患者神情紧张，急性病容。尽管用多条毯子包裹，仍然寒战不止。呼吸急促，伴阵发性剧烈咳嗽，导致胸骨下方剧痛，咳出的痰为粉红色、黏稠、略带脓性。
胸骨左侧第五肋间可触及心尖搏动，叩诊未见心脏扩大。听诊发现心率快，心律齐，心尖处可闻及轻微收缩期杂音。背部右侧自肩胛骨下三分之一处向下呼吸音减弱，但未闻及啰音或胸膜摩擦音。咽喉部轻微红肿，扁桃体已切除。腹部可见左腹股沟疝修补手术的疤痕，腹部无膨隆，无触痛。皮肤干燥，皮温高。白细胞计数在3700~14500/ul之间，中性粒细胞占79%。血液培养未见细菌生长。
胸片显示双侧肺部斑片状阴影，右上叶和左下叶尤为明显，提示肺炎。左肺门增大，提示可能为淋巴结肿大，左侧胸腔积液不除外。
图1. 胸部X线检查结果
住院第二天，患者呼吸困难和胸痛持续，咳痰呈脓性并带血丝。查体发现肺尖部有收缩期杂音传导，右肺底部叩诊呈浊音。左手掌和右手食指出现小型充血丘疹。医生认为患者的病情“前景严峻”。第三天时， 脓性痰液更加明显。左下背部叩诊时浊音感增强，同时触觉震颤加重。左侧背部从肩胛骨下三分之一处向下可听到支气管呼吸音和少量啰音。右背部叩诊轻微浊音，呼吸音遥远，偶尔可闻及啰音。
第四天，患者病情进一步恶化，最终于当晚去世。
这名24岁男性于1923年3月因急性发热、寒战、肌肉酸痛、呼吸急促和胸膜炎性胸痛住院。他的症状和体征与呼吸道病毒感染（如流感）高度一致，并可能继发细菌感染。鉴于这些症状与1918年流感大流行期间的病例非常相似，流感可能是最合理的诊断。
尽管现代流感的临床表现、并发症与1918年大流行时的流感极为相似，但科学界在过去几十年中取得了重要突破，包括流感病毒的鉴定与分离、快速诊断技术的开发、有效抗病毒治疗药物的推广以及监测系统和疫苗接种计划的实施。回顾1918年的流感大流行，不仅可以反思历史教训，还能为未来的流感大流行做好更充分的准备。
1918年的流感大流行始于美国。第一位确诊病例出现在1918年3月4日，患者为驻堪萨斯州莱利堡的一名陆军厨师。随后，堪萨斯州哈斯克尔县的一名医生Lorrin Miner记录了18例严重流感病例，其中3例死亡。他将这一发现报告给了美国公共卫生部门，但未引起足够重视。
历史学家认为，当时的公共卫生部门未能及时应对疫情，与第一次世界大战的特殊背景密切相关。为了避免影响战争进程，政府对疫情的严重性保持缄默。《大流感》一书的作者John Barry在2020年的一次采访中批评这一现象：“政府在撒谎，他们将其称为普通感冒，未向公众揭示真相。”相比之下，当时的中立国西班牙率先在媒体上报道了流感，导致这种新型病毒感染被命名为“西班牙流感”，尽管最早的病例记录在美国。
1918年9月至12月间，美国估计有30万人死于流感，这一数字是1915年同期美国因所有原因死亡人数的10倍。流感通过军队部署和人员流动迅速传播。士兵不仅在东部交通枢纽间流动，还将病毒带到欧洲战场，使流感扩散至全球。据估计，超过5亿人感染，约1亿人丧生。
当时医疗手段极为有限。治疗主要以姑息疗法为主，包括使用阿司匹林和鸦片。唯一可能有效的疗法是康复者血浆输注——即今天所称的康复者血浆疗法。然而，流感疫苗迟迟未能问世，因为科学家尚未确定流感的病原体。此外，超过三分之一的美国医生和护士因参与战争而被调离，使医疗资源更加匮乏。尽管当时已有针对霍乱、伤寒、鼠疫和天花的疫苗，但流感疫苗的开发仍是空白。
通过1918年流感大流行的惨痛教训，我们认识到透明的信息披露、科学研究的推进以及全球卫生合作的重要性。这些经验为应对未来类似的全球健康威胁提供了宝贵的参考。
多年来，“西班牙流感”的病原体一直被认为是费弗尔杆菌（现称流感嗜血杆菌），这种细菌在许多（但非全部）患者的痰液中被发现。然而，这种细菌因培养条件较高被认为难以培养，而且由于其并未见于所有病例，科学界对其作为病原体的角色始终存疑。后续研究表明，流感嗜血杆菌实际上是流感中常见的细菌二重感染的病原体，而非直接导致流感的病毒。
1933年，Wilson Smith及其团队取得了突破性进展。他们从流感患者的咽部冲洗液中获得样本，将其通过细菌滤膜以排除细菌，随后用无菌滤液对雪貂进行实验。经过两天的潜伏期，暴露的雪貂开始出现与人类流感相似的症状。这项研究首次确认，流感的病原体是病毒而非细菌。研究者在报道这些发现时还提到，先前感染病毒能够有效预防同一病毒的再次感染，这为疫苗开发奠定了理论基础。
几年后，Smith的同事Charles Stuart-Harris在观察一只感染流感的雪貂时，不慎因近距离暴露于雪貂的喷嚏而感染流感病毒。从Harris身上分离出的病毒随后成功感染了一只未感染的雪貂，再次验证了流感病毒在人与动物之间的传播能力。在相关研究报告中，作者特别指出：“可以想象，实验室感染有可能成为流行疾病的起点。”
在分离并鉴定流感病毒后，科学界迅速开始研发疫苗。1936年，Frank Macfarlane Burnet首次证明流感病毒能够在受精鸡蛋中高效生长，这一发现为疫苗生产提供了突破性技术，该方法至今仍被广泛应用。1940年，Thomas Francis和Jonas Salk成功研发了第一种流感疫苗。
鉴于流感在第一次世界大战期间对美军造成了毁灭性影响，美国军方对疫苗的需求尤为迫切。因此，20世纪40年代初，美国陆军士兵成为第一批接种流感疫苗的人群。到1942年，研究证实，这种疫苗能够有效提供保护，接种疫苗的人感染流感的几率显著降低。1946年，首款流感疫苗被批准用于民用，从此开启了流感防控的新篇章。
事实证明，接种流感疫苗具有显著效果：未接种疫苗者感染流感的可能性是接种者的10~25倍。
流感监测及其特定病毒株对指导公共卫生应对措施和制定疫苗接种计划至关重要。鉴于流感的全球性特征，建立国内与国际的监测系统尤为必要。
美国疾病预防控制中心（CDC）成立于1946年，最初专注于疟疾、斑疹伤寒和天花等疾病暴发的研究。在成立后的五年内，CDC创立了流行病情报处，为调查疾病暴发提供专业培训。1954年，CDC建立了首个流感监测系统，开始定期发布流感活动的相关报告，为流感的防控奠定了基础。
在国际层面，世界卫生组织（WHO）于1952年建立了全球流感监测和应对系统，与全球共享流感数据倡议（GISAID）紧密合作，形成了覆盖全球的流感监测体系。1956年，WHO进一步指定CDC为其在流感监测、流行病学和控制领域的合作中心，为全球流感防控提供技术支持和科学指导。这些监测系统的建立和持续运行为全球应对流感流行和大流行提供了重要保障。
1957年流感大流行始于年初的中国南部，并在两个月内迅速蔓延至全国。然而，由于中国当时尚未加入世WHO，未能向国际社会发出预警。这种新型病毒亚型（甲型流感病毒H2N2亚型）由野鸭中的禽流感病毒株与人类流感病毒株重组变异而成。
美国沃尔特里德陆军研究所的微生物学家Maurice Hilleman率先发出了流感大流行的警告。1957年4月，他在《纽约时报》上读到一篇关于香港数千人感染流感的报道。随后，他从在日本工作的美国海军医生处获得病毒样本，并迅速确定了病毒类型，预测其具备流行病的潜力，并向外界发出警报。
1957年6月，这种病毒通过从亚洲返回的受感染军人传播到美国。第一波“亚洲流感”于10月达到高峰，主要影响学龄儿童；而第二波疫情对老年人造成更大冲击，死亡率显著增加。 Hilleman预见到病毒的巨大威胁后，与制药公司合作，共享病毒样本，加速研发针对该病毒株的疫苗。疫苗于1957年9月上市，美国卫生署署长随即建议全民接种，并通过公益广告和商业宣传鼓励公众参与接种。然而，政府在疫苗研发和推广接种计划方面的响应力度有限。最终，仅3000万人接种了疫苗，占当时美国总人口的18%左右。
这场大流行在全球范围内造成约100万至400万人死亡；在美国，共记录了2000万感染病例和11.6万死亡病例。尽管如此，估计在1958年2月疫情高峰到来之前，有效疫苗的问世挽救了超过100万美国人的生命。然而，艾森豪威尔政府将疫苗接种计划交由私人机构负责的决策被许多人批评为“明显不足”，未能充分利用公共卫生系统来应对这一危机。
1968年流感大流行首例患者也出现在中国，时间为7月。在首例患者报告后仅两周，香港便记录了50万例感染病例。这种新型病毒亚型（甲型流感病毒H3N2亚型）是基因突变的产物，该突变增强了病毒在人际间的传播能力。然而，由于这种病毒与早期的流感病毒（N2亚型）具有一定相似性，那些曾接触过类似病毒的人获得了部分免疫保护。因此，尽管“香港流感”具有高度传染性，但其症状相较于1918年和1957年的流感大流行要轻得多。
1968年10月，美国CDC的免疫实践咨询委员会召开会议，建议在针对性疫苗问世前使用现有的双价或多价流感疫苗以提供保护。最终，一种单价疫苗得以研发，但直到当年的流感高峰期结束后才投入使用。
此次大流感在全球范围内导致约100万人死亡，其中美国的死亡人数为10万，大多数为老年人。这场疫情相对较低的病死率主要得益于部分免疫保护和病情较轻的特性，但它依然对全球公共卫生体系敲响了警钟。
2009年流感大流行始于3月，当时墨西哥报告了首例患者。首例死亡病例则出现在4月。这种新病毒亚型（甲型流感病毒H1N1亚型）由禽流感、猪流感和人流感病毒三重重组而成，最初被称为“猪流感”。此次流感大流行在全球范围内感染了7亿至14亿人，估计导致28.4万人死亡。在美国，共报告6000万例感染病例，27.4万人住院，约1.25万人因此死亡。
当年，美国约有41%的人接种了季节性流感疫苗，但该疫苗无法预防新型H1N1病毒。同年10月，美国开始提供单价H1N1疫苗，然而此时流感病例已达到峰值。最终，仅27%的美国人接种了单价疫苗，其中学龄儿童的接种率较高，约40%。较高的覆盖率主要归功于学校疫苗接种计划。然而，尽管儿童接种计划取得了一定成效，但成人的疫苗接种机制仍显不足，覆盖率较低。
图1. CDC的流感检测支柱
全球流感监测和应对系统覆盖114个国家，共设有144个国家级流感中心，这些中心常年负责流感的持续监测工作。CDC作为其中一员，与其他国家的实验室合作，将流感病毒分离株送至WHO进行抗原和基因特征分析，类似于美国实验室向CDC提交分离株的流程。值得一提的是，美国与中国在过去40年中的合作，已成为全球卫生安全与外交的重要组成部分。
在2019冠状病毒病（Covid-19）疫情期间，CDC开发了呼吸道病毒住院监测网络（RESP-NET）系统，用于综合收集和分析有关Covid-19、流感及呼吸道合胞病毒感染的数据。这一系统基于国家综合征监测计划，覆盖近80%的急诊科及6500家医疗机构，数据覆盖美国50个州。然而，随着公共卫生紧急状态的结束，CDC已失去强制要求报告住院及床位数据的权力，相关数据的提交完全依赖医疗机构的自愿参与。
流感疫苗由WHO每年更新两次并投入生产。过去20年中，流感疫苗的平均有效性在40%至55%之间。尽管有效性有限，但疫苗接种的覆盖率更为关键。在美国，每年流感疫苗接种率约为50%，但不同年龄段的覆盖率存在显著差异。例如，65岁以上老年人的接种率接近75%。此外，接种率因州而异，而保险状况也是成年群体接种的主要影响因素。数据显示，有近50%的公共或私人保险投保人接种流感疫苗，而无保险人群的接种率仅为15%。
自1918年流感大流行以来，科学领域取得了显著进展：致病病毒已被识别，疫苗得以研发并投入使用，科学、技术与物流的创新也大幅缩短了疫苗的开发周期。同时，监测系统的不断完善使得大流行的预警时间得以提前。然而，缺乏政治意愿、社会契约及高保真的信息传播仍然制约着抗击流感的整体能力。监测数据的报告依赖于自愿参与，且缺乏两党一致支持的数据标准化与权限扩大措施。此外，社会层面对集体责任的忽视，加之传播恐惧与错误信息的媒体环境，进一步加剧了这些挑战。正如《大流感》一书的作者John Barry所言：“如果人人自危，社会就无法运转。”
本文所描述的病例最终诊断是流感合并细菌感染，导致肺炎及脓胸可能。这一案例反映了现代科学在识别和理解流感病理方面取得了显著进展，但同时也暴露了社会层面应对能力的不足。历史教训表明，医疗保健、公共卫生及疫苗分发系统的缺陷需要更全面的应对。在Covid-19大流行中，人们在认识和解决这些问题方面取得了进展，这为未来的全球健康提供了宝贵的经验教训，必须将这些经验转化为持续行动。
100年前，该患者的尸检较为粗略。结果显示，左右胸腔内分别有150 ml稀薄的脓性渗出物。肺脏层胸膜上覆盖着纤维素性脓性渗出物。气管和支气管被描述为呈黑红色，其黏膜厚实而柔软，上面附着一层“纤维状、脏灰色的……所谓白喉膜”。肺组织显示大片紫红色区域，并伴有大小不一的局灶性斑块，这些斑块明显呈化脓性、半液体状态，部分区域呈胶冻状。紫红色区域可能反映了血管充血，而脓性斑块提示细支气管周围感染。胶状区域则显示了组织明显坏死。最终诊断为支气管肺炎，很可能由流感感染所引发。
支气管肺炎，很可能由流感病毒引起。
参考文献
Walensky RP, Baggett MV, Tran KM, Shepard JO, Dudzinski DM, Sgroi DC. Case 27-2024: A 24-year-old man with pain and dyspnea. N Engl J Med 2024;391:845-52.
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