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医学科研新动向
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Stable Cox regression for survival analysis under distribution shifts
Nature Machine Intelligence
<2024年12月13日>
研
究
背
景
生存分析是统计学的重要分支，用于评估协变量对事件发生时间的影响，广泛应用于医疗健康、生命科学等领域。然而，传统Cox比例风险模型（Cox PH）假定训练和测试数据具有相同分布，在实际中难以满足，尤其是医疗数据由于种群异质性、治疗方案和数据来源的差异，常出现分布漂移问题。这种漂移导致模型泛化能力下降、预测不准确，尤其是某些生物标志物的预后价值在不同数据集中表现不一致。本文提出了一种稳定Cox模型，旨在通过识别稳定变量，消除伪相关性，提高模型在分布漂移情况下的泛化能力。
研究设计
1. 模型概述
目标：通过识别稳定变量，消除伪相关性，提高生存分析模型的鲁棒性。
核心模块：独立性驱动的样本重加权（SRDO）和加权Cox回归。
2. 第一阶段：独立性驱动的样本重加权
3. 第二阶段：加权Cox回归
4. 理论保证
证明：稳定Cox模型在一定假设下使不稳定变量的系数收敛为零，确保预测仅依赖稳定变量。
5. 实验设置
核心结果
(a) 预后基因交集：
不良预后基因：TCGA-LIHC数据集识别1277个基因，Roessler数据集识别624个基因，交集为193个基因。
良好预后基因：TCGA-LIHC数据集识别1447个基因，Roessler数据集识别858个基因，交集仅23个。
交集数量少，说明两数据集间的协变量分布存在显著差异。。
(b) t-SNE投影：
协变量分布可视化显示，TCGA-LIHC和Roessler数据集的样本在二维空间中的分布完全分离，反映了显著的分布漂移问题。
2：稳定Cox模型框架
3：模拟数据实验结果
(a) C-index随分布漂移变化：
在rtest > 1时，稳定Cox和其他方法均表现稳定，C-index接近0.7。
在rtest < -1时，其他方法的C-index显著下降（最低降至0.3），而稳定Cox仍保持较高的C-index（约0.6），显示对分布漂移的鲁棒性。
(b) 特征选择对性能的影响：
使用前5个特征的稳定Cox模型，其C-index接近完整模型（约0.69），而Cox PH模型的C-index下降至0.55以下。
(c) 变量显著性分析：
稳定变量（S）的-log2P值显著高于不稳定变量（V），如在稳定Cox中，稳定变量的-log2P值分布在200-800之间，不稳定变量的-log2P值接近0。
在Cox PH中，不稳定变量的-log2P值显著高于稳定变量，表明传统方法误将伪相关变量认为重要。
(d) 伪相关性残差：
稳定Cox模型对伪相关性残差（||β(V)||1）的抑制效果随样本量增加而显著增强。当样本量达到15,000时，残差趋近于零。
4：转录组数据的生物标志物发现
(a)肝癌数据（TCGA-LIHC训练集，三个测试集）：
在Hoshida数据集上，C-index：稳定Cox为0.62，Cox PH为0.49；分布漂移越大，稳定Cox的优势越显著。
平均C-index：稳定Cox为0.66，比Cox PH提高10%以上。
(b) 乳腺癌数据（Curtis训练集，三个测试集）：
在所有测试集中，稳定Cox的平均C-index保持在0.64以上，而Cox PH在部分测试集中C-index下降至0.55以下。
使用前10个特征时，稳定Cox的性能波动较小，C-index提高约12%。
(c) 黑色素瘤数据（Liu训练集，三个测试集）：
稳定Cox在所有测试集中C-index均超过0.62，性能稳定。
特征数量超过10时，其他方法的性能显著下降，而稳定Cox保持鲁棒性。
5：乳腺癌数据分析
(a) Kaplan-Meier曲线（高低风险组划分）：
稳定Cox模型在三个测试集中的HR值显著高于Cox PH：HR分别为1.91、1.85、1.61，均显著高于1，P值均小于0.001。
稳定Cox划分的高低风险组间生存差异更显著，Cox PH在部分测试集中P值>0.05。
(b) 亚组分析（临床变量划分）：
ER阳性亚组：稳定Cox的HR值为2.09（95%CI：1.36-3.20），显著高于Cox PH的1.52（95%CI：1.05-2.43）。
PR阴性亚组：稳定Cox能够有效识别高风险患者（HR=2.18，P<0.001）。
(c) 基因一致性分析：
稳定Cox筛选出的基因中，没有基因在训练集和测试集中表现出相反的预后趋势。
Cox PH筛选出的基因中，有3个基因在不同数据集中显示矛盾趋势。
6. 临床数据分析
(a) 肺癌数据（OS和DFS任务）：
OS任务：稳定Cox的平均C-index为0.72，比Cox PH高4.5%。
DFS任务：稳定Cox的C-index显著提高17.7%，从0.57提升至0.68。
(b)乳腺癌数据（OS和RFS任务）：
OS任务：稳定Cox在两个测试集的C-index分别为0.72和0.70，比Cox PH提高6.58%。
RFS任务：稳定Cox的C-index平均提升6.5%，显著优于其他方法。
(c)重要临床变量分析：
稳定Cox识别出包括ER、PR和HER2状态在内的关键生物标志物，均为临床公认的重要指标。
Cox PH仅识别PR状态，其余标志物的重要性被忽略。
小
结
本文提出了一种稳定Cox回归模型，针对现有生存分析方法在分布漂移情境下性能下降的问题，通过独立性驱动的样本重加权模块与加权Cox回归相结合，有效识别稳定变量并消除伪相关性，从而提高模型的泛化能力和预测稳定性。研究采用模拟数据和真实数据（包括肝癌、乳腺癌和黑色素瘤的转录组数据及肺癌和乳腺癌的临床数据），验证了该模型在分布漂移场景中的鲁棒性。结果表明，稳定Cox模型能够显著提高C-index，优化生存分组效果，筛选出的生物标志物具有更高的稳定性和临床相关性。
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