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医学科研新动向
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Genome-wide association analyses identify distinct genetic architectures for age-related macular degeneration across ancestries
Nature Genetics
<2024年12月2日>
研
究
背
景
研究设计
1. 研究设计：
样本来源：本研究从多个队列收集数据，包括百万退伍军人计划（MVP）、IAMDGC、UK Biobank等，总样本量为61,248例AMD病例和364,472例对照。
多种族分析：包含欧洲裔（EA）、非洲裔（AA）和拉丁裔（HA）个体，分别开展种族特异性GWAS和多种族元分析。
2. 分析框架：
GWAS分析：在每种族中进行全基因组关联分析，识别基因位点。
多基因风险评分（PRS）：基于PRS-CS软件构建AMD的多基因风险评分，评估遗传风险在各人群中的分布。
孟德尔随机化（MR）：探索与色素相关的表型（如眼睛颜色、头发颜色）与AMD风险的因果关系。
局部祖先分析：使用RFMix工具和Tractor模型，探讨ADMIX个体中祖先特异性基因组对CFH和ARMS2位点风险的贡献。
功能研究：通过转录组关联研究（TWAS）、基因功能富集分析和基因-环境交互评估，解析基因变异的功能意义。
3. 统计学与验证方法：
使用多模型统计框架，包括随机效应元分析、精细定位（FINEMAP）、共定位分析（eCAVIAR）和全表型关联研究（PheWAS）。
验证稀有变异效应（如CD46/CD55）的功能性，通过GTEx数据库确认转录本水平的差异。
核心结果
AMD的患病率在最高PRS分组中显著升高：75-85岁男性中，最高PRS分组的AMD患病率达到35%，而最低分组不足10%。女性中亦观察到类似趋势。
吸烟和酗酒对风险的影响较PRS小。
在1,665个表型中，与AMD相关的显著表型包括湿性（OR=17.8, P<1×10⁻⁵）和干性（OR=6.2, P<1×10⁻⁵）AMD诊断。 非眼科表型还包括情绪障碍（如抑郁症）、酒精相关障碍和慢性阻塞性肺病。
正相关：高密度脂蛋白（HDL，High-Density Lipoprotein）胆固醇（P=5.0×10⁻⁴⁷）、血小板计数（P=1.6×10⁻⁸）。 负相关：甘油三酯（P=5.5×10⁻⁴）、血清白蛋白（P=1.4×10⁻⁶）。
二. 全基因组关联分析（GWAS）结果
1. 欧洲裔（EA，European Ancestry）GWAS：
发现60个显著位点，其中27个为新位点（如CD46/CD55、TYR、RRAS）。
新位点涉及：补体级联反应（如CD46/CD55）。色素代谢（如TYR和HERC2/OCA2）。血管生成（如RRAS和PDGFB）。
2. 非洲裔（AA，African Ancestry）GWAS：
主信号位于人类白细胞抗原（HLA，Human Leukocyte Antigen）位点HLA-DQB1（OR=1.41, P=9.1×10⁻¹⁸）。
CFH（补体因子H）和ARMS2（黄斑相关因子2）效应减弱。
3. 拉丁裔（HA，Hispanic/Latino Ancestry）GWAS：
主要集中于CFH（OR=1.49, P=2.4×10⁻¹⁹）和ARMS2，但效应较EA稍弱。
1. 眼睛颜色：
每增加一个色阶（从蓝到棕），AMD风险降低5%（OR=0.95, 95% CI: 0.94-0.97）。
2. 头发颜色：
从金发到黑发，每增加一个色阶，AMD风险降低12%（OR=0.88, 95% CI: 0.85-0.92）。
3. 皮肤相关表型：
与低黑色素含量相关的特征（如非黑色素瘤皮肤癌，OR=1.07, P<0.05）显著增加AMD风险。
1. 补体因子H（CFH）：
在EA人群中，CFH风险等位基因Y402H表现出高效应（OR=1.66, P<1×10⁻⁵）。
在AA中，效应显著减弱（OR=1.13, P=1.8×10⁻⁴）。
2. 黄斑相关因子2（ARMS2）：
在EA、AA和HA人群中效应相对一致（OR≈1.49, P<0.001）。
1）CD46/CD55位点：
CD46基因整体上调（P=1.3×10⁻²⁵），CD55-203特定转录本下调（P<1×10⁻⁵）。
GWAS与转录共定位分析显示CD46/CD55位点在补体调控中的关键作用。
2）功能富集分析：
补体通路、脂质代谢和免疫调节基因显著富集。
涉及高密度脂蛋白（HDL）调节、跨膜蛋白运输和凋亡信号等分子功能。
小
结
本研究通过多种族的全基因组关联分析（GWAS）和多维度功能验证，系统探讨了年龄相关性黄斑变性（AMD）的遗传架构及其种族异质性，主要贡献和发现包括以下几点：
1. 遗传架构的多样性：
研究在多种族样本中（欧洲裔、非洲裔和拉丁裔）识别了63个AMD相关基因位点，其中30个位点为首次报道。新位点主要涉及补体通路（如CD46/CD55）、色素代谢（如TYR、HERC2/OCA2）和血管生成（如RRAS、PDGFB）。
2. 种族特异性风险差异：
非洲裔：主风险信号集中在HLA-DQB1（OR=1.41），而传统位点CFH和ARMS2的效应显著减弱（CFH: OR=1.13）。
拉丁裔：CFH（OR=1.49）和ARMS2显示出较强风险，但效应稍弱于欧洲裔。
欧洲裔：CFH和ARMS2是主要风险位点，效应显著（CFH: OR=1.66, ARMS2: OR=1.49）。
3. 多基因风险评分（PRS）：
AMD的PRS评分能够有效预测欧洲裔人群中的AMD患病率，尤其在年龄较大的高风险分组中显著升高（75-85岁最高达35%）。
在非欧洲裔（非洲裔和拉丁裔）人群中，PRS的预测效能较弱，显示种族特异性的遗传风险模型需进一步优化。
4. 功能与因果验证：
转录组关联研究（TWAS）显示，CD46和CD55等补体相关基因在AMD病理中起关键作用，涉及补体调控和免疫反应。
孟德尔随机化分析（MR）证实，深色眼睛和头发的色素保护效应显著降低AMD风险，提示色素代谢对AMD的重要贡献。
5. 局部祖先分析（Local Ancestry Analysis）：
非洲血统的补体相关位点（如CFH）的风险效应显著减弱，可能与保护性变异（如CFHR3-CFHR1缺失）的更高频率有关。
ARMS2位点在不同种族中的效应较为一致，提示其风险与祖先背景无显著关联。
AMD的生物学机制：功能富集分析揭示补体级联反应、脂质代谢、免疫调节和色素代谢是AMD的关键病理通路，且其作用因种族而异。
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