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医学科研新动向
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Evolution of myeloid-mediated immunotherapy resistance in prostate cancer
Nature
<2024年12月04日>
研
究
背
景
前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤之一，许多患者最终发展为去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其对标准治疗的反应有限。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在某些癌症中表现出显著疗效，但mCRPC患者对其反应较差，这主要归因于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性，尤其是由肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系抑制细胞（MDSCs）驱动的免疫逃逸。
此前研究表明，TAMs的异质性及其分子机制是ICI疗效差的核心问题。例如，CSF1R抑制剂针对TAMs的治疗在临床试验中未能显著改善患者的预后，原因可能在于未能特异性靶向关键免疫抑制亚群。本文提出，深入理解特定的免疫抑制性髓系细胞亚群（例如SPP1hi-TAMs）的作用机制，有助于开发更有效的免疫治疗策略。
研究设计
1. 单细胞转录组分析：
使用10x Genomics单细胞RNA测序技术，对不同疾病阶段的患者肿瘤样本进行分析，包括局部前列腺癌（ADT-naive）、激素敏感性转移性前列腺癌（HSPC）及mCRPC。
标注肿瘤微环境中的主要细胞亚群，特别关注髓系细胞，包括TAMs和MDSCs。
2. 小鼠模型：
使用MyC-CaP小鼠模型，通过移植瘤实验模拟人类CRPC，并通过流式细胞术和单细胞RNA测序确认SPP1hi-TAMs的存在及其免疫抑制特性。
3. 功能验证：
体外实验验证SPP1hi-TAMs对CD8+ T细胞增殖和效应功能的抑制作用。
通过药理学干预（例如A2AR抑制剂ciforadenant）研究腺苷信号通路在免疫抑制中的作用。
4. 临床试验
在mCRPC患者中评估A2AR抑制剂联合PD-L1阻断的疗效，并探索SPP1hi-TAMs作为潜在生物标志物的可能性。
核心结果
SPP1hi-TAMs的富集：通过单细胞RNA测序分析，研究发现SPP1hi-TAMs在前列腺癌的不同阶段（局部前列腺癌、HSPC、mCRPC）中呈现出显著的丰度变化。SPP1hi-TAMs在mCRPC阶段的丰度显著高于局部和HSPC阶段，表明这些巨噬细胞在前列腺癌的晚期进展中起着重要作用。
免疫抑制基因的表达：SPP1hi-TAMs在mCRPC阶段表达了较高水平的免疫抑制相关基因，包括腺苷信号通路中的CD73（NT5E）和A2AR（腺苷A2A受体）。此外，SPP1hi-TAMs的基因表达模式与CD8+ T细胞衰竭（如PD-1、CD38的高表达）密切相关，进一步证明它们可能通过抑制T细胞功能来促进肿瘤的免疫逃逸。
2. 小鼠模型中SPP1hi-TAMs与CSF1R阻断治疗的耐药性
小鼠模型的免疫抑制特征：在MyC-CaP小鼠模型中，SPP1hi-TAMs的基因表达与其他巨噬细胞亚群（如CD163hi-TAMs和CX3CR1hi-TAMs）相比，显示出独特的免疫抑制特征。SPP1hi-TAMs富集了免疫抑制基因，特别是与腺苷信号通路和低氧反应相关的基因。
CSF1R抗体治疗效果：在小鼠CRPC模型中，通过使用CSF1R抗体治疗，CD163hi-TAMs和CX3CR1hi-TAMs的数量显著减少，但SPP1hi-TAMs数量变化不大，表明SPP1hi-TAMs对CSF1R抑制治疗表现出耐药性。这一结果提示，SPP1hi-TAMs可能是CSF1R靶向治疗无效的原因之一。
T细胞增殖抑制：在体外实验中，SPP1hi-TAMs显著抑制了CD8+ T细胞的增殖，尤其是在E:T比率为1:1和1:5时，抑制效果最为明显。SPP1hi-TAMs通过释放腺苷等免疫抑制因子，抑制了T细胞的增殖和效应功能。
多功能T细胞的减少：SPP1hi-TAMs的共培养还显著减少了多功能CD8+ T细胞（如IFN-γ+TNF-α+双阳性细胞）的比例，进一步证明了其通过腺苷信号抑制T细胞效应功能的作用。
腺苷信号基因的富集：单细胞RNA测序分析揭示，SPP1hi-TAMs在小鼠和人类前列腺癌中均显著富集腺苷信号通路基因，尤其是NT5E（CD73）和A2AR（腺苷A2A受体）。这些基因的高表达表明，SPP1hi-TAMs通过腺苷信号通路可能在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用。
腺苷分泌与免疫抑制：SPP1hi-TAMs在体外实验中显著分泌腺苷，且这一过程与T细胞增殖抑制密切相关。进一步的实验显示，A2AR抑制剂（ciforadenant）能够显著减轻SPP1hi-TAMs对CD8+ T细胞的抑制作用，证明了腺苷信号在SPP1hi-TAMs免疫抑制机制中的核心作用。
A2AR抑制与免疫治疗的联合效果：在小鼠CRPC模型中，A2AR抑制剂（ciforadenant）联合PD-1阻断治疗显著增强了抗肿瘤效果。肿瘤生长显著抑制，并且多功能CD8+ T细胞的比例显著增加，表明A2AR抑制可以增强PD-1治疗的疗效。
SPP1hi-TAMs的减少与免疫反应增强：A2AR抑制剂治疗显著减少了SPP1hi-TAMs的数量，同时增强了CD8+ T细胞的增殖和效应功能，进一步提高了免疫治疗的抗肿瘤效果。A2AR抑制与PD-1阻断的联合治疗显示出比单独使用任何一种治疗更强的抗肿瘤作用。 临床疗效：在mCRPC患者的临床试验中，ciforadenant与atezolizumab联合使用显示出良好的疗效。部分患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平下降超过30%，并且有肿瘤负荷显著降低的临床反应。 SPP1hi-TAMs作为生物标志物：分析结果显示，治疗反应较好的患者在基线时SPP1hi-TAMs的丰度较高，表明SPP1hi-TAMs的数量可能作为免疫治疗反应的生物标志物。
小
结
本研究发现，SPP1hi-TAMs在mCRPC中显著富集，并通过腺苷信号通路抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。SPP1hi-TAMs表现出较高的免疫抑制基因表达，特别是在低氧和腺苷信号通路方面。与CSF1R阻断治疗相比，SPP1hi-TAMs对治疗表现出耐药性。此外，A2AR抑制剂能够减少SPP1hi-TAMs的数量，并增强免疫治疗效果，证明腺苷信号在免疫逃逸中的关键作用。在临床试验中，ciforadenant与PD-1抑制联合使用显示出良好的疗效，SPP1hi-TAMs的丰度可能成为免疫治疗反应的生物标志物。
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