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医学科研新动向
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Interpretable multimodal machine learning (IMML) framework reveals pathological signatures of distal sensorimotor polyneuropathy
Communications medicine
<2024年12月16日>
研
究
背
景
远端感觉运动性多发神经病变（Distal Sensorimotor Polyneuropathy, DSPN）是一种高度复杂的神经系统疾病，常见于糖尿病患者、糖尿病前期人群、肥胖人群及老年人。该疾病的主要特征为下肢感觉丧失，伴或不伴神经病理性疼痛，严重影响患者的生活质量。DSPN的发病机制涉及多因素交互作用，包括炎症反应、代谢异常和遗传易感性，但至今尚未完全阐明。此外，DSPN的临床诊断依赖于症状评估和神经生理测量，导致部分患者未被及时诊断。随着多组学技术的发展，系统地集成基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和临床数据成为揭示复杂疾病病理机制的关键方法。因此，本研究提出了一种可解释多模态机器学习（IMML）框架，旨在通过整合临床与分子数据，预测DSPN的患病率与发病风险，并识别潜在的病理生物标志物，以加深对DSPN发病机制的理解，并为早期干预提供依据。
研究设计
1. 数据来源与对象
数据来源：KORA F4/FF4队列研究。
参与者：1091名，年龄62-81岁。
DSPN诊断标准：使用MNSI评估患病（F4）和发病（F4到FF4）DSPN。
2. 数据类型与预处理
基因组数据：SNP总数7,545,537，质控标准为缺失率>1%、MAF<1%、HWE偏离（p<1e-10）。
转录组数据：探针总数48,804，处理包括log2转换与分位数标准化。
蛋白质组数据：初始蛋白质探针1129，质控后保留1160个蛋白。
代谢组数据：代谢物总数525，缺失值填充并去除缺失率>70%的代谢物，最终保留466个。
甲基化数据：探针总数485,512，去除跨SNP区域探针，最终保留399,541个。
炎症蛋白数据：初始蛋白92个，质控后保留71个高质量蛋白。
临床数据：83个变量，移除缺失率>10%的变量，类别变量独热编码。
3. 特征选择
分子数据：通过基因集富集分析（GSEA）提取leading-edge分子。
临床数据：使用弹性网络回归筛选重要变量，基于t统计量评估变量权重。
4. 模型训练与集成
算法：弹性网络回归（Elastic Net）。
特征集成：向前特征选择（FFS），逐步增加数据模态，评估性能。
数据划分：80%训练集，20%测试集，五折交叉验证与100次重采样。
5. 性能评估与统计分析
性能指标：受试者工作特征曲线下面积（AUROC）。
统计检验：使用Wilcoxon秩和检验评估性能改进的显著性。
核心结果
初始SNP：7,545,537，处理后3,167,521
转录组探针：48,804，处理后30,000+
蛋白质：1129个探针，最终保留1160个
代谢物：525，处理后466
炎症蛋白：92，处理后71
3）模态重叠性（1c）：样本数据稀疏，完全表征的样本为242个。
4）IMML框架（1d-h）：通过GSEA和FFS筛选特征，最终提取重要变量并集成数据。
2. 临床数据对DSPN患病率的预测
1）单模态性能：临床数据的AUROC为0.752（95%CI：0.733-0.770），显著优于任何单独分子数据（AUROC = 0.583）。
2）特征重要性：筛选出4个重要临床变量：
年龄：p<0.05
腰围：p<0.05
身高：p<0.05
神经病病史：p<0.05
3）PCA聚类：基于上述变量，DSPN病例与健康对照分布显著分离。
4）预测概率分布：大部分病例集中于高预测概率区域。
1）模型性能
临床基线模型：AUROC = 0.603（95%CI：0.588-0.624）。
添加分子数据后：2模态：AUROC = 0.700（95%CI：0.686-0.722）；3模态：AUROC = 0.714（95%CI：0.684-0.720）。
2）特征重要性
炎症蛋白：17个（如CXCL9、IL-6）
代谢物：4个（如caprate, linolenate）
转录因子：3个（如CDC42, SP3）
临床变量：2个
4. DSPN发病的关键分子特征
1）特征网络：两大子网络：炎症蛋白（如CXCL9、IL-6）和脂肪酸（如caprate, linolenate）显著连接。
2）炎症通路：趋化因子-受体结合通路显著上调（p=0.008）。
3）SUMO化通路（4c）：与DNA复制修复相关的SUMO化通路显著下调。
4）脂肪酸代谢（4d）：脂肪酸受体信号（如GPR40）下调，caprate和linolenate水平降低。小
结
本研究开发了可解释多模态机器学习（IMML）框架，用于预测远端感觉运动性多发神经病变（DSPN）的患病率与发病风险，并揭示其病理特征。
临床数据（年龄、腰围、身高、神经病病史）表现出最强的预测能力，模型AUROC达到0.752。
整合临床与分子数据显著提高了预测性能，最佳模型AUROC达到0.714。
炎症激活是DSPN发病的核心特征，体现在趋化因子受体结合信号通路和炎症相关蛋白水平显著上升。
SUMO化功能障碍涉及DNA复制、修复及RNA运输过程的异常，可能加速神经元的损伤。
脂肪酸代谢紊乱表现为caprate和linolenate等脂肪酸水平降低，提示脂肪酸受体信号（如GPCR通路）在DSPN中的作用。
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