一项以六味地黄丸为基础中药治疗2型糖尿病合并CKD的多中心随机对照试验
1、现代医学治疗的局限
虽然新药SGLT2i、DPP-4、GLP-1等阻断RAS，具有肾脏保护和抗蛋白尿作用，但肾功能逐渐下降的残余风险会导致肾衰竭。
2、多数中药研究证据有限
目前中药在糖尿病 CKD 方面的证据有限，因为队列代表性不强，随访时间短（中位数：24 周），患者流失率高。
3、采用半个体化中医辅助治疗糖尿病肾病
本研究设计了半个体化中医辅助治疗， 于 2015 年启动，旨在将中医服务与传统糖尿病 CKD 治疗框架相结合，采用循证、以患者为中心和疗效驱动的方法。观察周期48周。
4、旨在研究现实有效性
评估在糖尿病 CKD 患者中，以六味地黄丸为基础的+个性化添加的中医治疗方案在稳定 GFR 和UACR方面的现实有效性。
随机、标准医疗护理对照、评估者盲、平行、多中心试验
148名来自门诊的2型糖尿病成年患者。从香港公立医院系统的三家专科（肾病学/糖尿病学）和三家普通（初级保健）门诊的常规随访中招募。
（1）纳入标准
①年龄为 35-80 岁；②患有 2 型糖尿病约 5 年；③重复测量 eGFR 为 30-90 ml/min/1.73 m2 约 3 个月；④持续性大量白蛋白尿（UACR 为 300-5000 mg/g，间隔约 3 个月，连续重复采集早晨第一次排尿样本）；⑤稳定使用抗糖尿病药物和 ACEi或ARB 约 12 周。
（2）排除标准
①其他类型的糖尿病；②非糖尿病 CKD；③肾移植；④严重的并发症（包括自身免疫性疾病）；⑤口服药物不耐受/吸收不良；⑥肝功能紊乱或无法控制的泌尿道感染或无法控制的血压（>180 / 100 mm Hg）；⑦怀孕；⑧进入前 30 天参加其他临床试验。
基于证型的诊断算法
标准医疗 或 标准医疗+额外半个体化中医治疗方案
信封随机、其他（药物质量、发放方式、结合标准护理的随访）
在随机分组后的第 6、24 和 48 周评估结果。
主要结果：研究期间 eGFR 和 UACR 变化的斜率。
次要结果：终点 eGFR、UACR、血压、生物化学、生物标志物以及伴随药物变化（抗糖尿病药物增减）、专科转诊和不良事件的发生率。
1、基线情况
在2015年7月3日至2019年10月9日期间，共有148例患者被随机分组(附加中药71例，对照组77例)。
添加中药与对照组:表型亚组1(29对36);亚组2(15对9);亚组3(18对19);亚组4(4对5);第五组(5对8)。
各组间基线人口统计数据具有可比性，但中药附加组吸烟史较长。
平均年龄为 65+9岁。
45名(30%)参与者为女性。
平均eGFR为56.76 +17.5 ml/min / 1.73 m
平均UACR2,753+19 mg/g。
主要分析的中位随访时间为48周(IQR， 47-49)。
干预组中位中药摄入量为44周(IQR, 34-48)。
141名(95%)参与者的前瞻性终点主要结局测量值可用于分析。
117人(79%)参与者完成了完整的48周研究方案。
2、主要结果
eGFR变化斜率附加中药组和标准治疗组的分别为22.0(95%可信区间[CI]， 20.1至23.9)和24.7 (95% CI, 22.9至26.5)ml/min / 1.73 m2的参与者，中药组下降幅度较小，组间比较差异(95% CI, 0.1至5.3;P < 0.05)，有统计学意义。
UACR变化斜率分别为0.88 (95% CI, 0.75至1.02)和0.99 (95% CI, 0.85至1.14)，组间比较差异(0.89,95% CI, 0.72 ~ 1.10;P = 0.28)，无统计学意义。
3、次要结果
eGFR终点值附加中药组和标准治疗组组间比较(95% CI, 0.1至5.3;P < 0.05)，差异有统计学意义，中药组终点EGFR高于标准治疗组。
UACR终点值两组组间比较(0.88,95% CI, 0.73 ~ 1.06;P = 0.18)，差异无统计学意义。
两组间血压、生物化学、生物标志物（炎症相关和纤维化相关）组间比较差异无统计学意义。
两组血清 TNF 受体 2 终点水平组间比较(95% CI, -1268.4至-248.9;P < 0.05)差异有统计学意义。
TNF受体2的百分比变化与估计的GFR变化呈负相关。
在敏感性分析中排除以下极端数据点后，关联仍然稳健：
1）TNF 受体 2 水平百分比变化超过 100%（n=140，β=-0.143%，p=0.002）；
2）eGFR 变化超过 -50%（n=139，β=-0.138%，p=0.002）和 +30%（n=138，β=-0.128%，p=0.003）。
凝血指标、住院、专科转诊，两组差异无统计学意义
低血糖的累积发病率差异有统计学意义，Hazard ratio=0.21, (95%CI: 0.06 to 0.71) p(Cox)=0.01，中药组低于标准治疗组。
采用甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数对胰岛素抵抗进行事后分析，以评估胰岛素抵抗的变化。TyG指数=Ln（空腹甘油三酯（mg/dL）*空腹血糖（mg/dL）/2）。TyG指数与HOMA- IR指数相关。
采用线性混合效应模型比较终点TyG指数的调整均值（± SE）和组间变化的估计差异。预先设定的时间点（基线、6周、24周和48周）。采用线性增长模型，假设线性。
结果：无论基线是否使用胰岛素，TyG 指数变化的总斜率在组间存在显著差异，添加中药组TyG指数水平均显着降低.
4、联用药物情况
在研究期后的第一次常规随访中（中位数：59 周；IQR，55–63），19 名（27%）中药附加组的受试者和 33 名（43%）标准治疗组的抗糖尿病药物剂量较基线有所增加、组间比较（-16%, 95% CI, -1 to -32; P(x2 ) = 0.04)，差异有统计学意义。
5、不良反应
各组间的SAE、全因死亡率、主要心脏不良事件、中度至重度高钾血症和AKI的发生率具有可比性。
11名接受中药治疗的受试者出现了11例严重不良事件，导致按照协议中止干预。接受标准治疗的11名参与者中有21例严重不良事件。
最常见的严重不良事件(添加中药与对照组)为严重高钾血症(血清钾6.0毫摩尔/升或住院)(2对3名受试者)、住院呼吸困难(0对3)和肿瘤(1对2)。每组各有一名参与者死亡(三支血管疾病导-心脏骤停)。
最常见的不良事件(添加中药与对照组)是低血糖(4对11名受试者)、高钾血症(3对6)和呼吸困难(2对4)。
与对照组相比，中药治疗组的低血糖风险显著降低(风险比为0.21；95%可信区间为0.06至0.71；p(Cox)5±0.01)。
经历过低血糖症的参与者发生抗糖尿病药物增加的事件比率(n=5 of 15(低血糖)，33%)相比，没有经历过低血糖的参与者发生抗糖尿病药物使用增加的事件比率(n=47 of 133，35%)。从统计学角度(P(x2)5±0.88)和临床角度来看，低血糖症与抗糖尿病药物使用量的增加无关。也就是排除了此对低血糖症的影响。
6、亚组分析
亚组分析显示，治疗效果与亚组之间没有显著的相互作用。
2型糖尿病、2-3期CKD和蛋白尿严重增加的患者，以六味地黄丸为基础的中药治疗48周后在标准治疗的基础上稳定了eGFR。
