GLP-1 受体广泛分布于全身多个器官或组织。除胰腺外，还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，因此 GLP-1 受体激动剂具有多重降糖机制：促进胰岛素的生成和分泌；提高胰岛素敏感性；抑制胰高血糖素分泌；减少β-细胞凋亡，抑制食欲，增加饱腹感；减少肝脏的葡萄糖输出；延缓胃排空和胃肠蠕动等。除有效降糖外，还能改善多项心血管代谢指标。
全球有超过5亿人受到慢性肾脏病的影响，并且面临肾衰竭、心血管事件和死亡的高风险。1、2 型糖尿病是许多国家慢性肾脏病的最常见原因。RASS抑制剂、SGLT-2抑制剂和Finerenone已被证明可以保护肾脏并降低不良心血管事件的风险，因此是针对2型糖尿病合并慢性肾脏病的指南推荐药物治疗。然而，许多患者仍然会继续丧失肾功能，并最终发展为肾衰竭或死亡，其中最常见的死亡原因是心血管事件。既往多项研究表明胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂具有明确的心血管获益，且具有潜在的肾脏获益，但缺乏直接的肾脏结局研究。该试验评估了皮下注射司美格鲁肽的功效和安全性，用于预防2型糖尿病和慢性肾病患者的肾衰竭、肾功能严重丧失以及因肾脏相关或心血管原因导致的死亡。
FLOW研究是一项随机、双盲、安慰剂对照，多国、多中心Ⅲ期临床试验
（1）年龄≥18 岁；
（2）2型糖尿病（T2D）患者，HbA1c≤10%；
（3）合并慢性肾脏病[eGFR25-50ml/min/1.73 m2且UACR100-5000 mg/g或eGFR 50-75ml/min/1.73 m2且UACR 300-5000mg/g]；
（3）稳定使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂治疗 。
已知或疑似对试验药物或相关药物过敏；
妊娠、哺乳或打算妊娠;有生育能力且未使用高效避孕方法；
在筛选前30天内参与任何已批准或未批准的试验用药品的临床试验；
研究者认为，可能危及受试者的安全或对方案的依从性；
先天性或遗传性肾脏疾病或自身免疫性肾脏疾病；
筛选前60天内MI、中风、因不稳定型心绞痛或TIA住院; NYHA IV级;或冠状动脉、颈动脉或外周动脉血运重建；
筛选前30天内使用任何GLP-1 RA；
有MEN 2或MTC病史的个人或一级亲属；
≤90天内进行慢性或间歇性血液透析或腹膜透析；
不受控制和潜在不稳定的糖尿病视网膜病变或黄斑病变；
筛选前5年内存在恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史；
既往实体器官移植或等待实体器官移植；
ACEI和ARB联合使用。
使用为期 8 周的剂量递增方案，剂量递增（只要没有发生不可接受的副作用）从每周 0.25 mg 持续 4 周，每周 0.5 mg 再持续 4 周，然后在治疗期间的剩余时间内维持剂量为每周 1.0 mg。如果发生不可接受的不良反应，可以延长剂量递增间隔，暂停治疗，或者使用较低的维持剂量。(允许使用 SGLT2 抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），并根据基线时 SGLT2 抑制剂的使用情况进行随机分层)
发生肾脏复合事件（eGFR持续降低≥50%、持续性eGFR<15 ml/min/1.73 m2、开始长期肾脏替代治疗、因肾脏疾病或心血管疾病死亡）的时间
eGFR斜率（即从随机化到试验结束期间 eGFR的年变化率）、主要心血管不良事件（非致命性心肌梗塞、非致命性中风或心血管原因死亡的复合事件）；以及任何原因造成的死亡。
1、基线情况
共纳入28 个国家 387 个研究中心的 3533 名糖尿病合并CKD患者，其中司美格鲁肽注射液组1767例，安慰剂组1766例。基线平均年龄 66.6 岁，平均HbA1c 7.8%，糖尿病病程≥15年者占56.8%，平均eGFR为47.0 ml/min/1.73 m2，中位UACR为567.6mg/g，15.6%的受试者使用SGLT-2i抑制剂,研究原计划随访近5年，但由于中期分析结果满足预设条件而提前终止，中位随访时间约3.4年。总的来说，司美格鲁肽组和安慰剂组在基线特征上无显著差异
2、肾脏复合事件
研究中位随访 3.4 年时，安慰剂组有 410 例患者出现首次主要肾脏事件，司美格鲁肽组有 331 例（HR 0.76，95% CI，0.66～0.88）。与安慰剂组相比，司美格鲁肽组发生首次肾脏复合结局的风险降低了 24%。
3、eGFR
相比于安慰剂，司美格鲁肽注射液组eGFR斜率显著更小，年变化率为1.16ml/min/1.73m2，表明eGFR下降速度更慢。
4、主要心血管事件
相比于安慰剂，司美格鲁肽注射液组主要心血管事件风险显著降低18%（HR 0.82，95% CI 0.68-0.98；P=0.029）。
5、全因死亡率
相比于安慰剂，司美格鲁肽注射液组全因死亡风险降低20%（HR 0.80，95% CI 0.67-0.95，P=0.01）
6、安全性分析
司美格鲁肽注射液安全性与耐受性良好，严重不良事件发生率（49.6% vs 53.8%）及因不良事件中断治疗患者比例（13.2% vs 11.9%）与安慰剂组相似。
1.在FLOW试验中，予以每周一次 1.0 mg 的司美格鲁肽显着降低了 24% 的主要肾脏疾病事件的风险。司美格鲁肽还降低了主要心血管事件和任何原因导致的死亡风险，同时将肾功能的年度损失平均减缓了1.16ml/min/1.73m2。
2.这些益处反映了对高危患者肾脏、心血管和生存结局的重要临床影响，特别是考虑到良好的安全性方面，并支持司美格鲁肽在该人群中的治疗作用。
3.因为其他三种指南指导的药物疗法已被证明对 2 型糖尿病和慢性肾病患者有益（RAS 抑制、SGLT2 抑制和盐皮质激素受体拮抗与非奈利酮），联合治疗在未来可能很重要，我们发现在基线时接受SGLT2抑制剂治疗的患者与未接受SGLT2抑制剂治疗的患者相比，没有明显的效果异质性，尽管该分析的统计功效有限。计划对这些数据进行进一步分析，评估联合治疗方法的研究应成为优先事项。
4.局限性：由于SGLT2抑制剂和非甾体MRA在试验开始时尚未被批准用于肾脏保护，因此在基线时接受这些药物的受试者人数不多，这限制了评估联合治疗效果的能力。该试验大多数参与者将他们的种族确定为白人，而肾脏疾病不成比例地影响了边缘化人群，尤其是黑人和土著人。对肾功能的影响可能无法推广到其他人群，例如风险较低的人群。最后，适度的体重减轻可能会略微降低血清肌酐水平，但对基于胱抑素 C 和基于肌酐的 eGFR 几乎相同，这表明体重减轻对试验结果产生实质性影响的可能性极小。
