2型糖尿病患者尿白蛋白-肌酐比值变异性的临床和研究意义
杨孟凡 博士（导师：李明权教授）
2024.07.03
尿白蛋白/肌酐比值（UACR），是一种用于监测尿蛋白排出情况的可靠方法；因该检查只需留取1次随机尿液（晨尿最好），且能早期发现微量尿蛋白异常，具有简单便捷、高敏感度的优势。
影响因素：
UACR的重要性：是关键的诊断和预测指标。 UACR作为临床试验中的替代终点，减少对重大肾脏结果的依赖。
UACR的变异性：UACR日常波动反映了血压和行为因素的变化（如运动和姿势）。 这种变异性影响了尿蛋白变化的检测和解释;日常变异可能与治疗预期变化一样大。
重复测量的必要性：为了解决变异性问题。NICE指南将尿蛋白监测的最佳频率列为研究优先事项。
- 描述2型糖尿病患者随机尿液UACR的个体内变异性。
- 确定监测和诊断所需的尿液收集次数。
- 识别个体内UACR变异性的可能影响因素。
研究类型：
描述性横断面分析。
研究对象：
2型糖尿病患者，年龄为18-80岁，居住在研究点附近10公里范围内。
数据采集：
病史、血液和尿液生物标志物、生命体征和人体测量数据。
尿液采集：
进行了4次随机尿液采集，时间跨度为28天内（最多一天内采集两次，间隔至少2小时），大多数参与者的4次采集分布在3天内（72.5%）；第一次和第四次采集之间的中位时间为6天（IQR：2-13天）；多数样本在上午采集（73%）；56%在诊所采集，其余在家中采集。
诊断标准：
按照KDIGO指南，UACR诊断切点如下：正常至轻度蛋白尿（A1）：UACR < 3 mg/mmol；中度蛋白尿（A2）：UACR 3-30 mg/mmol；重度蛋白尿（A3）：UACR > 30 mg/mmol
分类方法：
基于4次采集的平均UACR值进行分类，而不是基于≥2次异常UACR结果（A2或A3）
统计学方法：
（1）变异性测量：每个患者的变异系数（CV），类内相关系数（ICC），随机变异的95%限值
（2）工具开发：制作计算器，显示两次UACR测量结果差异超过30%的概率
（3）不确定性范围：估算诊断不确定性的范围，确定是否需要更多的UACR测量
（4）多元线性回归：UACR变异性影响因素分析
（1）基线特征
患者数：826名，参与者中位年龄：67.1岁，（四分位距，60.3-72.4），男性占比：64.9%；中度蛋白尿（A2）和重度蛋白尿（A3）的比例分别为25.9%和5.3%；患者的UACR变化很大（变异系数为48.8%）。第二次测量的UACR可能是第一次测量值的3.78倍或0.26倍。
（2）UACR值比较（1次、2次或3次采样与4次采样均值）
95%一致性限值：单次采样的UACR值可以在4次采样均值的0.44倍到2.32倍之间变化。2次采样均值的范围为0.62倍到1.60倍。3次采样均值的范围为0.76倍到1.31倍。
(3)通过一次或两次尿液采样测量UACR，来确定UACR变化是否为“真实”的概率。
单次测量可能并不能准确反映实际情况。
例如，第一次采样UACR值为2 mg/mmol，第二次采样为5 mg/mmol。这种情况下，认为UACR至少增加了30%的概率是50%。这意味着，如果你只依赖一次采样，有一半的机会这种变化是真实的，但也有一半的可能只是随机波动。
双次测量可以更准确地反映UACR的真实变化。
例如，仍然假设第一次的平均UACR值为2 mg/mmol，第二次的平均值为5 mg/mmol。这种情况下，认为UACR至少增加了30%的概率提高到97%。这意味着，通过双次测量，几乎可以确定这种变化是真实的临床变化。
A：每个时间点只进行一次尿液采样
B：每个时间点进行两次尿液采样，并取其平均值。
注：绿色表示UACR减少；红色表示UACR增加；颜色深浅表示“真实”变化的可能性。颜色越浅，表示变化的可能性越大。
（4）分类准确性
3次和2次采样均值的AUROC和AUPRC显著高于单次采样（P < 0.001），尽管差异相对较小。
AUROC和AUPRC：评估分类器性能的指标。
AUROC（Area Under the Receiver Operating Characteristic curve）：反映分类器在所有可能的阈值下的性能。数值越接近1，分类器的性能越好。
AUPRC（Area Under the Precision-Recall Curve）：在处理不平衡数据时更加适用，数值越接近1，分类器的性能越好。
（5）UACR分类所需收集次数的决策树
展示了通过不同次数的尿液收集（1次、2次、3次、4次）的平均值来分类白蛋白尿的决策树，确保敏感性和特异性均≥97.5%。
首次采样ACR <1.9 mg/mmol（16.8 mg/g）：可以排除A2到A3白蛋白尿，无需额外测试。
首次采样UACR ≥4.1 mg/mmol（36.2 mg/g）：可以确认A2到A3白蛋白尿，无需进一步采样。
不确定范围处理：如果UACR值在2.0-4.0 mg/mmol之间，需额外采样。每次增加采样次数，可以逐步缩小不确定范围，提高诊断准确性。
（6）临床特征关联
女性参与者和A2期患者的变异性较高。
eGFR降低、使用SGLT2抑制剂治疗以及ACE/ARB治疗与较低的变异性相关。
研究结论
1. 高变异性：2型糖尿病患者的UACR日常变化很大。
2. 多次测量的优势：多次尿样收集可以提高监测变化的准确性，但对于蛋白尿的诊断，可能不需要这么多次测量。
对于UACR的测量，甚至可能需要多于4次收集，尽管患者负担和财务限制是明显的障碍。选择了4次收集作为本研究的参考标准，因为这超过了当前的指南，同时对参与者来说也是可接受的，并且在足够短的时间范围内获取是可行的。
对于UACR的重复收集没有单一答案，而是根据预期用途来确定适当的次数。
3. SGLT2抑制剂与ACE/ARB治疗：降低了个体内变异性是值得进一步研究的新发现，因为它们表明治疗效果超出了这些药物改善蛋白尿进展的已知疗效。
文献来源：Rasaratnam N, Salim A, Blackberry I, Cooper ME, Magliano DJ, van Wijngaarden P, Varadarajan S, Sacre JW, Shaw JE. Urine Albumin-Creatinine Ratio Variability in People With Type 2 Diabetes: Clinical and Research Implications. Am J Kidney Dis. 2024 Jul;84(1):8-17.e1. doi: 10.1053/j.ajkd.2023.12.018. Epub 2024 Mar 15. PMID: 38551531.
