Zibotentan 单独使用和与达格列净联合使用对 CKD 患者液体潴留的影响
Zibotentan 和 Dapa(ZENITH-CKD-2B) 剂量探索试验表明，将高选择性 ERA Zibotentan 与单独使用达格列净相比，SGLT2 抑制剂达格列净也显著降低了白蛋白尿，表明存在互补机制。（25-30%）
目前临床应用的困境
由于即便是在0.75mg这样的小剂量下ERAs仍然会加大液体潴留导致心力衰竭的风险，其临床开发受到了阻碍，尤其是对于可能从这些疗法中受益最多的 CKD 患者。
1.内皮素受体拮抗剂Zibotentan的剂量增加和 eGFR 降低与液体潴留风险增加有关。
2.齐博腾坦与钠-葡萄糖转运蛋白 2 抑制剂达格列净联合使用可以降低液体潴留风险。
研究设计
ZENITH-CKD是一项随机、双盲、激活经济对照、2b期临床试验。随机分组后，参与者在第1、3、6、9、12和14周参加了研究访问。该研究药物在第12周停用，并计划在停用研究药物后2周进行随访，以评估戒毒后的效果。
纳入标准
受试者年龄为18-90岁，且被诊断为慢性肾脏病（CKD），其估计肾小球滤过率（eGFR）≥ 20 mL/min/1.73 m²，尿白蛋白-肌酐比（UACR）在150–5000 mg/g范围内。
SGLT2抑制剂使用限制：入组前4周内不允许使用SGLT2抑制剂或SGLT2抑制剂的固定剂量复方药物。
稳定剂量的基础治疗：所有受试者在筛查前至少4周需服用稳定剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）。使用利尿剂的受试者被要求在双盲阶段保持剂量稳定。
利尿剂使用情况：研究期间仅有少数受试者开始使用利尿剂。
排除标准
常染色体显性或隐性多囊肾病的患者。
在筛查前3个月内发生急性冠状动脉综合征事件的患者。
1型糖尿病患者。
需要住院的心力衰竭不稳定患者。（BNP ≥200 pg/mL或N端心钠素前体[NT-proBNP] ≥600 pg/mL；若伴有心房颤动，BNP ≥400 pg/mL或NT-proBNP ≥1200 pg/mL）升高的患者。
基线情况
接受zibotentan 治疗3周后，利钠肽、体重和生物阻抗测量的 ECF 变化均呈正相关。3 周时的细胞外液变化与血细胞比容和血红蛋白变化呈负相关。
在未调整的线性回归分析中，接受 zibotentan 治疗 3 周后，体重、利钠肽、血红蛋白、血细胞比容和 ET-1 的变化均与 ECF 变化显着相关（下表）。3 周后收缩压或 UACR 的变化与 ECF 或任何其他液体潴留替代指标无关（上图 ）。在多变量线性回归分析中，体重、BNP 和血红蛋白的变化与 ECF 的变化具有统计学显著相关性
总共有 69 名参与者 (14%) 在 12 周治疗期间经历了预先指定的液体潴留终点(体重增加3%或BNP翻倍)：安慰剂组为 5% (1/21)，达格列净加安慰剂组为 8% (14/177)，齐博腾坦 0.25 mg 加达格列净组为 9% (8/91)，齐博腾坦 1.5 mg 加达格列净组为 18% (33/179)，齐博腾坦 5 mg 加达格列净组为 24% (5/21)，齐博腾坦 5 mg 组为 42% (8/19)。
出现液体潴留终点的参与者更有可能被诊断为2 型糖尿病；基线时 eGFR、血红蛋白和血细胞比容显著降低；且BNP和NT-proBNP 显著升高。
在多变量Cox 回归分析中，Zibotentan 剂量越高，12 周随访期间体液潴留风险越高。与仅使用达格列净的组相比，Zibotentan 0.25 mg 加达格列净组的参与者风险并不高。与 5 mg 加 pla cebo 组的参与者相比，Zibotentan 5 mg 加达格列净组的参与者体液潴留风险较低。此外，试验开始时血红蛋白较低、且 BNP 较高的患者的体液潴留风险显著较高。
这篇事后分析还额外探究了不同eGFR下的安全性。随eGFR 水平下降，Zibotentan 谷浓度较升高
在较低的eGFR 水平，Zibotentan 谷血浆浓度较高（图 3，A 和 B）。此外，在较高的 Zibotentan 暴露水平下，液体潴留的风险较高（图 3B）。
当eGFR 较低且 zibotentan 剂量较高时，存在增量剂量依赖性风险（图3C）。
经过 0.25、1.5 或 5 mg 齐博替坦联合 10 mg 达格列净治疗 3 周后，体重变化（b50.36 [95% 置信区间 (CI)，0.26 至 0.45]）每 kg、bnp变化（b50.38 [95% CI，0.22 至 0.54]）每倍增和血红蛋白变化（b520.29 [95% CI，20.48 至 20.10]）每 g/dl 与细胞外液变化独立相关。与单独使用达格列净相比，较高剂量的齐博替坦与体液潴留风险显著增加相关（齐博替坦 5 mg 风险比 (HR) 8.50 [95% CI，3.40 至 21.30]）。齐博腾坦与达格列净联合使用时，HR 降低（齐博腾坦/达格列净 5/10 mg HR 3.09 [95% CI，1.08 至 8.80]，齐博腾坦/达格列净 1.5/10 mg HR 2.70 [95% CI，1.44 至 5.07]，齐博腾坦/达格列净 0.25/10 mg HR 1.21 [95% CI，0.50 至 2.91]）。齐博腾坦暴露量越高、eGFR 越低，液体潴留风险越高。
结论：高剂量的齐博腾坦与较高的液体潴留风险相关，而较低剂量和添加达格列净可降低该风险。
