慢性肾脏病合并代谢性酸中毒的碳酸氢钠治疗及临床结果：Meta分析
在慢性肾脏病（CKD）患者中，肾脏酸排泄受损导致代谢性酸中毒（MA）的发生。 然而，目前关于碳酸氢钠在治疗伴有MA的CKD中的效果的证据尚不明确。
既往研究表明，碳酸氢钠可改善碳酸氢盐水平低至正常的CKD患者的eGFR，但其对MA患者的影响尚未得到专门研究，因此其在并发MA的CKD中的作用尚存争议。此外，关于碳酸氢钠对伴有MA的CKD患者的血清白蛋白、肌肉质量、钙和磷酸盐以及iPTH)的影响，目前还没有明确的证据。针对这一问题，研究者进行了本项荟萃分析，以提供有关口服碳酸氢钠对CKD合并MA患者预后指标和临床结果影响的确切证据。
研究者使用PubMed、Embase和Cochrane Library数据库，搜索从创立至2023年11月11日的随机对照试验，以识别研究碳酸氢钠对CKD和MA患者影响的随机对照试验。
方法
这项荟萃分析是根据《2020年系统综述和荟萃分析预推荐报告项目指南》进行的，并在系统综述前瞻性注册数据库中进行了注册（注册编号ID：CRD42023443212）。
纳入和排除标准
针对CKD相关MA的碱治疗通常要推迟到血清总二氧化碳降至22 mEq/L以下时开始，这导致只有15% 的CKD患者接受了碱治疗，从而可能忽略了那些可能受益的亚临床酸中毒患者。因此，此研究针对碳酸氢盐水平低于24 mEq/L的CKD患者，以解决亚临床酸中毒问题。因此,研究者纳入了符合以下标准的研究：
(1) 参与者：患有CKD和MA的成人（年龄＞18岁），其中CKD的定义是eGFR持续降低＜60ml/min/ 1.73m2，MA被定义为基线血清碳酸氢盐水平＜24 mEq/L；
(2)干预：口服碳酸氢钠治疗；
(3) 对照组：安慰剂，标准护理(常规生化实验室测量与/或肾脏疾病改善全球结果指南建议的饮食干预)或接受抢救治疗者；
(4) 结果：评估以下结果之一：eGFR，收缩压(SBP)，住院风险率，全因死亡率，CV事件发生率，体重变化，24 小时尿钠排泄率，血清钾，肌酐清除率，碳酸氢盐，白蛋白，钙，磷酸盐，iPTH水平和中臂肌围(MAMC)的变化。只纳入了随机对照试验(RCT)。
排除标准包括：
(1)包括动物或孕妇的试验；
(2) RCT以外的研究设计,如方案和会议摘要；
(3) 评估碳酸氢钠以外的MA干预措施的试验(如 veverimer)；
(4) 采用其他干预措施作为对照组的试验( 如以水果和蔬菜为基础的饮食)；
(5) 以透析依赖性肾衰竭或肾移植受者人群为重点的研究；
(6) 参与者血清碳酸氢盐水平低于正常水平的研究；
(7) 以依赖透析的肾衰竭人群或肾移植受者为对象的研究；
(8) 参与者血清碳酸氢盐水平超过24mEq/L；
(9) 未明确提及MA的研究。
流程图：
所纳入研究的基线特征：
主要观察结果
主要结果：估计肾小球滤过率（eGFR）的变化。
次要结果：包括住院率、收缩压（SBP）的变化、全因死亡率和中臂肌肉围度（MAMC）。
采用随机效应模型进行分析，并进行了亚组和敏感性分析。
结果
14项随机对照试验涵盖了2037名患者，结果表明碳酸氢钠补充显著改善了eGFR（标准化均值差 [SMD]: 0.33，95% CI: 0.03至0.63，P= 0.03）。接受碳酸氢钠治疗的组住院率较低（比值比: 0.37，95% CI: 0.25至0.55，P<0.001）。与未接受治疗的患者相比，碳酸氢钠治疗的患者MAMC更高（SMD: 0.23，95% CI: 0.08至0.38，P=0.003，I2< 0.001）。 然而，碳酸氢钠治疗与收缩压升高的风险增加相关（SMD: 0.10，95% CI: 0.01至0.20，P=0.03）。在全因死亡率方面没有显著差异。在CKD和MA患者中，碳酸氢钠补充可能在防止肾功能恶化和增加肌肉质量方面提供潜在益处。
森林图描述了碳酸氢钠治疗和关键临床结果之间的关系。(A)eGFR（ml/min/1.73m2）、(B)住院率、(C)SBP（毫米Hg）和(D)全因死亡率：
纳入研究的结果总结：
根据地理区域、中心、年龄、CKD分期、碳酸氢钠用量、治疗时间、不同对照组、治疗后水平、碳酸氢盐水平、不同方式和eGFR方程，碳酸氢钠对eGFR和SBP的影响：
然而，治疗可能与血压升高相关。由于缺乏双盲设计和研究中对照组定义不一致带来的偏倚风险，进一步的研究对于验证这些发现至关重要。
在这项荟萃分析中,研究者发现碳酸氢钠能使更多患者的eGFR从基线得到改善,尤其是亚裔患者，年龄在65岁以下的患者，治疗时间在6至12个月之间的患者，接受标准治疗作为对照组的患者以及治疗后血清碳酸氢盐水平在24mEq/L以下的患者；此外，碳酸氢钠治疗与较低的住院率和较高的血清白蛋白水平相关,但并未显示出生存益处。不过，在敏感性分析中, 与未接受碳酸氢钠治疗的患者相比，接受碳酸氢钠治疗的患者的住院率出现了非显著性下降。用碳酸氢钠纠正MA也改善了MAMC。然而，治疗也与血清钙和磷酸盐的显著增加有关。接受碳酸氢钠治疗的患者SBP上升的风险相对较高。至于其他潜在的不良反应,在体重增加或血清钾水平方面,两组之间未观察到明显的统计学差异。根据《2024年肾脏病改善全球疗效指南》，因为其潜在的临床意义，对于血清碳酸氢盐水平达到或低于18mmol/L的CKD患者应考虑对MA进行药物治疗。口服碳酸氢钠治疗老年CKD和轻度酸中毒患者的临床和成本效益试验发现，年龄>60岁且碳酸氢钠水平低于22 mmol/L的3期和4期CKD患者在口服碳酸氢钠补充后，非肾脏预后无显著改善。此外，根据欧洲生活质量5维度3水平版本，这种治疗与1年内较高的成本和较低的生活质量有关。因此，建议只有在血清碳酸氢盐水平低于18 mmol/L时才开始对CKD患者进行碳酸氢盐治疗，以防止更严重的酸中毒，同时等待进一步的大规模随机对照试验来确定临床获益的确切阈值。
碳酸氢钠已成为一种治疗选择，通过几种潜在机制显示出其有益作用。铵离子浓度升高会激活替代性补体途径，导致组织损伤和肾小管间质纤维化，从而推动GFR下降。碳酸氢钠作为碱剂，降低肾间质铵水平，改善肾内补体激活。另一种可能的机制是，碳酸氢钠可减少肾小管氢离子分泌，从而防止肾小管铸型的形成。这些途径可解释碳酸氢钠是一种肾脏保护方法，可防止肾功能恶化，这与我们的荟萃分析结果一致。在亚组分析中，碳酸氢钠对65岁以下患者的eGFR有更显著的治疗效果。之前的一项研究报道了碳酸氢钠对平均年龄在41岁至65岁之间的CKD患者的eGFR具有有利影响。鉴于此，研究者以65岁为临界值进行了年龄亚组分析，结果显示65岁以下患者的肾脏保护效果更好，这与之前的研究所提供的证据一致。
因此，我们推测，在合并MA的CKD患者中，碳酸氢钠对年轻患者的肾功能改善更有效。亚洲患者的eGFR治疗效果更佳，但交互检验的P值为NS，表明观察到的肾功能获益可能并不完全归因于种族。在此研究中，与对照组相比，口服碳酸氢钠可使SBP升高，但幅度较小，且无明显的体重增加，但有体重增加的趋势，建议医生谨慎处方。
此外，摄入碳酸氢盐组在营养方面也有益处，表现为血清白蛋白显著上升。此外，由于额外的钠负荷，碳酸氢盐组的尿钠更高，尿钠排泄量与SBP之间存在正相关，尤其是在中重度CKD患者中，因为随着病情的发展，对盐的敏感性会增加。此外，补充碳酸氢钠可显著提高血清白蛋白和 MAMC。MA会加速蛋白质分解，降低肌肉质量，纠正 MA 可减轻蛋白质降解，从而促进血清白蛋白水平和 MAMC(肌肉质量指标)的增加。此外，使用碳酸氢钠治疗可显著提高血清钙和磷酸盐水平，同时iPTH水平也呈上升趋势。MA会对慢性肾脏病患者的钙磷代谢产生不利影响,导致50%-74%的高磷血症发生率。CKD的进展还会使成纤维细胞生长因子-23升高,1,25-二羟维生素D水平降低，刺激iPTH分泌，引发骨钙释放，导致高钙血症。
当前的荟萃分析具有一些优势。首先，此研究特别针对与MA同时存在的CKD，这与之前的荟萃分析不同。其次，我们的研究进行了亚组分析和交互检验，根据参与者的基线特征评估治疗效果变量，为治疗方法提供了全面的见解,并提高了结果的可靠性。
然而，此研究也存在一些局限性。首先：一些研究存在高度异质性，这可能是由于治疗剂量、方式、疗程和基线肾功能的差异造成的。尽管进行了亚组分析以解决混杂因素，但观察到的关联可能会受到残余混杂因素的影响；其次：由于所纳入的几项研究均未报告冠心病事件的发生率，补充碳酸氢钠的心血管事件发生率森林图无法进行分析。第三：缺乏碳酸氢钠治疗不同病因CKD的疗效数据。第四：必须关注缺乏双盲设计和对照组定义不一致造成的偏倚。第五：对于伴有MA的CKD患者来说，膳食补充剂是一种有价值的替代或辅助碱治疗方法。然而,为了保持研究的同质性，我们排除了以饮食干预为重点的研究，因此,应谨慎解释本文基于证据的研究结果。
总之，口服碳酸氢钠补充可改善CKD合并MA患者的肾功能，增强营养状况和肌肉质量。值得注意的是，医生应该意识到使用碳酸氢钠可能会对SBP产生负面影响。需要进一步的大规模随机对照试验和更严格的研究来确定碳酸氢盐治疗对CKD患者的益处和潜在危害。
参考文献：Yang TY, Lin HM, Wang HY, Chuang MH, Hsieh CC, Tsai KT, Chen JY. Sodium Bicarbonate Treatment and Clinical Outcomes in Chronic Kidney Disease with Metabolic Acidosis: A Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Aug 1;19(8):959-969. doi: 10.2215/CJN.0000000000000487. Epub 2024 Jul 9. PMID: 38980732; PMCID: PMC11321727.
