仅供医学专业人士参考
房颤具有隐匿发病特点，因此疾病的早期检出与干预存在挑战
尽管已知高龄、高血压与肥胖等危险因素显著增加房颤发生风险，但仍无法有效预测新发房颤
血浆蛋白含有丰富的生物学信息，而蛋白组学技术通过定量测量血浆蛋白水平，能提示疾病背后潜在的病理生理机制
近年，孟德尔随机化分析得到大量关注；该方法直接从基因水平揭示暴露因素与结局的因果关系，是提升观察性研究循证等级的有力手段
结合蛋白组学与孟德尔随机化两种新兴的研究手段是筛选疾病新型生物标志物与干预靶点的重要方向，但在房颤领域，仍缺乏个体水平的研究探索
该研究分为两部分：队列研究及孟德尔随机化研究
（一）队列研究
研究人群：基于英国生物样本库药物蛋白质组学项目（UK Biobank Pharma Proteomics Project，UKB-PPP），入选具有蛋白组学数据，且无房颤病史的受试者；该队列分为随机选择的发现队列以及结果验证队列两部分
暴露因素：2923种血浆蛋白
研究结局：房颤事件（根据ICD-10编码定义: I48）
（二）两样本孟德尔随机化研究
暴露：2923种血浆蛋白
工具变量：位于蛋白编码基因位点250kb以内且R2<0.01的顺式蛋白数量性状位点（pQTLs），选其中P<5×10-8作为工具变量
结局：房颤（IEU openGWAS: ebi-a-GCST006414）
研究首先从队列的个体水平，利用Cox比例风险模型评估与房颤密切相关的血浆蛋白；随后挑选在发现队列及验证队列中均存在显著相关性的蛋白，用于孟德尔随机化分析
（一）队列研究
该研究共纳入38 784例受试者，其中34 546例作为发现队列，4 238例作为验证队列。在发现队列中，经14.5年的中位随访时间，共记录到1 894例（5.5%）房颤事件；而在验证队列中，经14.4年的中位随访时间，共记录到451例（10.6%）房颤事件。
在发现队列中，共172种蛋白与房颤密切相关；在验证队列中，共54种蛋白与房颤密切相关。其中，存在21种蛋白，在两个队列中均存在显著相关性。该研究设计与主要结论见下图。
（二）孟德尔随机化研究
基于队列研究发现的21种蛋白，进一步孟德尔随机化分析发现两种蛋白与房颤存在因果关联：COL4A1（OR 1.11, 95% CI 1.04-1.19, 假发现率[false discovery rate, FDR]=0.016）与RET（OR 0.96, 95% CI 0.94-0.98，FDR=0.013）。
相应地，COL4A1的表达增加与房颤的风险比HR在发现及验证队列中分别为1.36（95% CI 1.23-1.51，FDR<0.001）以及1.63（95% CI 1.35-1.97，FDR<0.001）。
RET的表达增加与房颤的风险比HR在发现及验证队列中分别为0.74（95% CI 0.66-0.82，FDR<0.001）以及0.70（95% CI 0.57-0.86，FDR<0.001）。该研究队列所发现21种房颤相关蛋白的Cox分析与孟德尔分析结果见下图。
A.发现队列的Cox结果；B.验证队列的Cox结果；C.孟德尔随机化分析结果
为进一步探索这两种蛋白的临床应用价值，该研究继续分析了蛋白的房颤预测能力以及药物靶向潜能。
从预测房颤的角度，该研究纳入了CHARGE-AF与HARMS2-AF两种经验证的房颤预测模型作为基础模型。随后分别纳入COL4A1与RET，评估对基础模型预测能力提升的效果。结果提示在发现队列与验证队列中，COL4A1均提升了基础模型的3年，5年及10年房颤预测能力，但并未在RET上观察到类似的模型区分度提升效果。
从药物靶向的角度，考虑到COL4A1作为结构蛋白，不具备作为药物干预靶点的潜力，未继续深入探讨，而RET蛋白作为一种原癌基因编码的酪氨酸激酶受体，具有药物靶向潜能。该研究补充功能学实验，在细胞水平探索了抑制RET蛋白对心房肌细胞的影响。这一功能学实验观察到抑制RET可显著增加心房肌细胞的钙火花频率与钙释放事件，而心房的钙调控紊乱是房颤发生的重要触发因素，并可形成维持房颤进展的基质。
血浆蛋白COL4A1及RET与房颤发病密切相关，其中COL4A1可提升目前常用房颤预测模型的区分度，而RET是参与房颤发生发展的潜在干预靶点。
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