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慢性肾脏病（CKD）已成为心力衰竭（HF）患者中的一种常见合并症，其患病率随着心力衰竭的持续时间和严重程度增加，并对心力衰竭的预后和临床管理产生了重大影响。肾功能不全通常限制了疾病修正治疗的启动和剂量增加，或可能导致这些治疗的中断。
然而，迄今为止，只有少数疗法在心力衰竭结局试验中一贯显示出能够减少肾病进展的效果。奇怪的是，即使是那些在专门的肾病结局试验中已证明具有肾脏保护作用的治疗剂，如肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），在心力衰竭人群中对传统的肾脏结局的影响也未能一致显示出益处（图1）。因此，本文探讨了这种明显脱节现象及在心力衰竭结局试验中缺乏明确肾脏保护效应的可能原因。
图1. HF和CKD试验中肾脏保护治疗的事件发生率和对肾脏结局的治疗效应
直到过去十年，心力衰竭患者中关于疗效对肾脏影响的信息几乎完全被视为安全性指标（例如“急性肾损伤”或“肾功能恶化”等不良事件）。这些安全性指标在不同试验中缺乏标准化，使用了多种基于血清肌酐变化的阈值、过时的估算肾小球滤过率（eGFR）计算公式，甚至仅仅依赖研究者报告的不良事件。这种历史性的心力衰竭试验方法反映了临床实践中通常仅通过药物安全性监测的视角来衡量肾功能指标的情况。
然而，最近的心力衰竭临床试验已将肾脏结局纳入疗效指标，希望这些疗法能够同时保护心脏和肾脏。与肾脏相关的数据收集变得更加严格，频繁监测并采用中央实验室评估。现代心力衰竭临床试验借鉴了肾病结局和分析方法，这些方法已被监管机构接受用于评估慢性肾脏病的疗法。
通常采用的肾病进展测量标准包括临床肾脏复合终点，定义为肾功能的显著下降（通常为≥40%或50%的eGFR下降）、肾功能衰竭的发生（持续性eGFR低于15 mL/min/1.73m²或启动长期透析或肾移植），或因肾功能衰竭导致的死亡。
由于这些终点在心力衰竭患者试验中相对罕见，这类试验还考察了“eGFR斜率”，即通过整合多个eGFR测量结果，估算肾功能随时间的变化轨迹，从而提供额外的统计效能以检测肾脏保护效应的信号。尽管这些试验有了进展并越来越关注识别肾脏保护策略，为什么却很少有疗法成功实现这一目标？
首先，某些心力衰竭治疗对eGFR的短期早期影响可能与长期影响不同。任何慢性肾脏病进展替代标志物的直接临床转化都很复杂，尤其是那些随时间不同而变化的标志物。
RASi、SGLT2i和MRA均已知在治疗启动后的数周内会引发eGFR的急性下降。虽然这种“eGFR下降”通常是血流动力学性质的，并且在停药后可逆（而非真正的肾损伤），但其发生却使肾脏结局的评估变得复杂。
在基础慢性肾脏病进展速度较慢的人群中，需要更长的随访时间来克服早期的“eGFR下降”并证明其对肾脏终点的益处。就心力衰竭而言，这种早期血流动力学介导的效应可能影响更大，因为起始eGFR较高的人群中，这种急性eGFR下降的幅度通常更大。
有些人建议通过排除初期治疗后的eGFR测量来校正这些早期变化的影响；然而，这种“慢性eGFR斜率”与后续肾脏终点的相关性较弱，并未被广泛接受作为慢性肾脏病适应症的监管批准终点。因此，“总eGFR斜率”（包含从随机分组后的所有eGFR测量）可能是更可取的评估方法。很少有试验在随机化治疗撤出后继续评估eGFR，以考虑治疗对eGFR的可逆短期血流动力学效应。总的来说，许多心力衰竭疗法导致的eGFR急剧下降使得显示临床益处变得具有挑战性，尤其是在慢性肾脏病进展率低的情况下。
其次，心力衰竭（HF）试验可能招募了慢性肾脏病（CKD）进展风险过低的参与者，难以实现有意义的改变。一些心力衰竭疗法的试验，如血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂和SGLT2抑制剂，已经显示出在长期eGFR斜率下降中有所缓解。
然而，这些疗法对eGFR斜率的影响大小未达到临床上有意义的标准（即每年eGFR下降0.75 mL/min/1.73 m²或更大幅度的减缓）。在心力衰竭人群中观察到的eGFR斜率的绝对益处较小，反映了安慰剂组中进展速度的缓慢。例如，在DELIVER试验（达格列净对改善射血分数保留心力衰竭患者生活质量的评估）中，安慰剂组参与者每年eGFR的整体下降为1.5 mL/min/1.73 m²，这比一般人群随年龄增长的预期下降速度略快。
与主要CKD人群试验中的参与者不同，心力衰竭试验中的参与者在肾脏风险方面并未被选择性筛选。试验入组标准包括能丰富心力衰竭疾病进展风险的标志物（如利钠肽），但不包括CKD进展的风险标志物（如白蛋白尿）。
即使在测量中，只有10%-15%的心力衰竭患者表现出通常需要入组肾脏结局试验的大量白蛋白尿水平（“A3”；>300 mg/g）。因此，肾脏结局的低事件发生率可能导致在心力衰竭人群中不稳定且不可靠的疗效估计。
某些具有较高肾脏长期风险的心力衰竭患者，如合并糖尿病的患者，从治疗中获得肾脏相关的益处是有可能的。目前研究正在进一步验证eGFR斜率作为心力衰竭替代终点的作用，并评估新型肾脏终点，如层级复合终点或其他肾脏疾病进展的衡量标准（如白蛋白尿），以提高在低风险背景下的统计效能。
第三，典型心力衰竭试验的随访时间可能过短，无法检测到试验疗法的长期肾脏保护效应。当代心力衰竭试验旨在评估高风险患者，这些患者在随机分组后不久就会发生心力衰竭恶化事件。因此，治疗效应通常可以在1.5到2.5年的典型心力衰竭试验期间证明。
相比之下，由于肾功能的丧失需要时间，临床肾脏结局通常在随访期间发生得较晚。因此，即使在具有白蛋白尿的CKD高风险人群中，肾脏结局试验也需要更长的随访时间（2.5-3.5年）。这可以通过在随访1到2年后才显示出治疗组和对照组之间曲线分离的临床益处的证据来证明，并且事件发生率在肾脏结局试验的后期迅速加速。
为了区分真正的CKD进展与肾功能的急性变化，肾脏结局试验还要求在重复评估（通常为30天）时确认eGFR的下降。在之前的心力衰竭试验中，确认eGFR下降的评估较少（或缺失），这可能也限制了肾脏结局的评估，因为无法区分肾功能的短期变化与CKD进展。
第四，心力衰竭患者可能会在达到临床相关的肾脏疾病终点之前死亡，阻止了其评估。在典型的心力衰竭试验期间，死亡和心力衰竭恶化事件的数量远远超过了肾脏事件（如透析或肾移植）。此外，临床上也可能很难区分死亡或住院是主要由于心力衰竭恶化还是由于肾功能恶化。
在主要的CKD进展试验中，心血管死亡通常被包括在主要复合终点中，部分原因是为了应对死亡的竞争风险问题。然而，在心力衰竭试验中，死亡风险高出几个数量级；因此，包含心血管死亡的肾脏复合终点将主要被非肾脏成分主导。因此，当代心力衰竭试验采用的肾脏结局未能充分解决死亡竞争风险的潜在问题。
最后，心力衰竭中的肾脏疾病进展机制可能与慢性肾脏病不同。在白蛋白尿显著增加的患者中，人们普遍认为大多数CKD的原因都趋向于一个共同的途径——肾小球高滤过，这也是所有已知肾脏保护疗法的主要靶点。在有白蛋白尿的CKD门诊人群中，疾病进展可能更具可预测性，主要由这个定义明确的机制驱动。
相比之下，心力衰竭患者中CKD进展的机制可能更加多样，其中大多数患者几乎没有白蛋白尿。肾功能的轨迹可能随时间波动，特别是在心力衰竭恶化期间。心力衰竭患者的CKD进展可能特别对中心静脉压升高敏感，心脏结构的变化与心力衰竭患者肾功能的丧失密切相关。在严重的心力衰竭表型中，肾小球低滤过而非高滤过可能更为常见，这些表型的特征是肾动脉灌注压力下降。
在全身血压（亦即肾灌注压）充足且维持的情况下，降低肾小球压力可能具有保护作用；然而，对于许多高危心力衰竭患者来说，这可能并不适用。因此，在CKD中已知的针对肾小球压力的药物可能不会在心力衰竭中表现出同样可预测的益处。
尽管CKD和心力衰竭在群体水平上高度重叠，但在CKD中已知对肾脏有保护作用的疗法在心力衰竭试验中并未表现出对经典肾脏结局的相同影响。心力衰竭患者通常经历较慢的CKD进展，临床肾脏事件的发生远远少于心力衰竭恶化事件和死亡事件。广泛接受的肾脏结局（针对CKD疗法）主要依赖于随时间推移eGFR的相对下降，需要进一步验证其在心力衰竭人群中作为肾脏疾病结局替代标志物的作用。随着传统心力衰竭临床试验设计的开展并进行典型的随访时间，我们不应期望疗法能够在传统的临床肾脏终点上表现出有意义且一致的改变。
来源: Why Has it Been Challenging to Modify Kidney Disease Progression in Patients With Heart Failure?. J Am Coll Cardiol. Published online August 27, 2024. doi:10.1016/j.jacc.2024.08.034
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