仅供医学专业人士参考
迄今为止，没有任何随机对照试验能在射血分数轻度降低型心力衰竭（HFmrEF）或射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者中显示统计学上显著的死亡率或心血管死亡率下降，这与射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者中许多治疗对这些结局的有益影响形成鲜明对比。为什么会这样？我们是否有可能在HFmrEF/HFpEF患者中降低早亡的风险？
与HFrEF患者相比，HFmrEF/HFpEF患者的全因死亡率明显较低，例如，在PARAGON-HF和PARADIGM-HF的对照组中，HFmrEF/HFpEF患者的死亡率为每100人年5.06，而HFrEF患者为每100人年9.04，尽管HFmrEF/HFpEF患者比HFrEF患者年龄更大且合并症更多。
更重要的是，HFmrEF/HFpEF患者因心血管原因导致的死亡比例（约40%-60%）小于HFrEF患者（通常为80%-85%），且这一比例随着左心室射血分数的增加而下降。
住院治疗因心力衰竭恶化的住院率也表现出类似的差异，这也是为什么在HFmrEF/HFpEF患者中的试验需要比HFrEF患者的试验规模更大，以提供足够的统计效能来证明治疗对复合死亡率/住院率结局的影响。
尽管HFmrEF/HFpEF的试验规模更大，但它们在显示治疗对心血管死亡率的影响时，甚至比HFrEF的试验更缺乏统计效能。如果益处仅体现在心血管原因上，那么在HFmrEF/HFpEF患者中降低全因死亡率的前景甚至更小。
在HFmrEF/HFpEF和HFrEF中，治疗可能仅通过减少该结局的心血管组成部分来减少全因死亡率，因为心力衰竭的治疗不太可能改变因非心血管原因（如癌症和感染，70%-80%）导致的死亡。鉴于HFmrEF/HFpEF患者中心血管原因死亡的比例较小，任何常规的心力衰竭治疗在这些患者中减少全因死亡率的可能性极低。
另一个细微之处在于试验中如何分类不确定或未知原因的死亡。在试验中，无法总是确定明确的心血管或非心血管死亡原因。程序上，这些不确定的事件可能会或不会被假定为心血管原因。
在HFrEF的试验中，通常将这些死亡归因于心血管原因，因为大多数这些患者的死亡是由心血管原因引起的。相比之下，在HFmrEF/HFpEF试验中，不确定或未知原因的死亡在概率上不能以同样的方式归因于心血管原因。因此，假设这些死亡是由心血管原因引起的，可能会导致包含一大部分未被治疗所调控的额外事件，进一步降低了显示心血管死亡率下降的统计效能。
在HFmrEF/HFpEF的试验中，不确定或未知原因的死亡的分类处理方式各有不同。在较早的试验中，这些死亡通常被包括在心血管死亡中，但最近的试验中则不再如此。
图1. 随机分配至PARADIGM-HF、PARAGON-HF、DAPA-HF和DELIVER组的患者中按左心室射血分数判定的死亡原因
从理论上讲，有效的治疗应能够像在HFrEF中那样减少HFmrEF/HFpEF患者的心血管死亡率，因为大多数这些死亡是由两种主要类型造成的：心力衰竭恶化导致的死亡或猝死。迄今为止，未能证明这一益处的原因更可能是统计上的（统计效能不足），而不是机制上的。证明这一点将需要比迄今为止进行的试验规模更大的试验。
例如，在设计PARADIGM-HF试验时，假设双侧显著性水平为0.05，估计需要1,229例心血管原因导致的死亡，才能以80%的统计效能检测出治疗组15%的相对降低。在GALACTIC-HF试验中，估计需要1,590例心血管原因导致的死亡，才能以90%的统计效能检测出治疗组20%的相对降低。相同的样本量考虑和统计效能计算同样适用于HFmrEF/HFpEF患者的试验。
总之，尽管治疗仅在HFrEF中减少心血管死亡而不在HFmrEF/HFpEF中减少的可能性似乎极低，但证明这一点将需要非常大规模的试验来显示治疗效果。如图2所示，假设年心血管死亡率为4%（双侧显著性水平为5%），大约需要15,000名患者，中位随访2年，才能以80%的统计效能证明心血管死亡率15%的相对风险降低。
图2.心力衰竭试验中治疗对心血管死亡率影响的样本量估计
尽管考虑更长的随访时间而不是增加样本量可能是一种可替代或补充的策略来累积目标事件数，但随着时间的推移，治疗中断的增加可能会降低显示治疗对死亡影响的能力（尤其是因为中位随访时间需要比典型的心力衰竭试验长两倍，即5-6年而不是2-3年）。除非测试的治疗也能减少非心血管原因的死亡，否则设计HFmrEF/HFpEF试验以显示全因死亡率的下降可能既不现实也不经济。
迄今为止，没有任何随机对照试验能在射血分数轻度降低型心力衰竭（HFmrEF）或射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者中显示统计学上显著的死亡率下降，这与射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者中观察到的益处形成鲜明对比。
然而，这可能更多地反映了迄今为止试验在统计效能上不足以展示对死亡率的影响，而非HFmEF/HFpEF与HFrEF在机制上存在差异或治疗效果的不同。与HFrEF患者相比，HFmrEF/HFpEF患者的死亡率较低，且可调控的心血管死亡比例较小（相较于不可调控的非心血管死亡）。此外，一些心血管死亡的原因可能并不能通过心力衰竭的治疗得到改善。
因此，相较于HFrEF患者，HFmrEF/HFpEF患者中可调控的死亡率较低，这使得在迄今为止的试验中证明死亡率（或心血管死亡率）下降变得具有挑战性。
来源: Why Has it Been Challenging to Modify Kidney Disease Progression in Patients With Heart Failure?. J Am Coll Cardiol. Published online August 27, 2024. doi:10.1016/j.jacc.2024.08.034
要点回顾
进展 | Lancet：相比药物涂层球囊(DCB)，药物洗脱支架(DES)仍应作为新发CAD首选
进展 | JACC：心源性休克患者24h内SCAI分期的变化与预后密切相关：更精准的风险评估视角
进展 | 马长生教授团队：房颤预测与干预的新型生物标志物及靶点
进展 | JACC：不同基线炎症水平(CRP)的肥胖相关HFpEF，司美格鲁肽对结局的影响是否存在差异？
进展 | JACC：在心衰患者中，SGLT2i在细胞、组织、器官层面均有改善效果：EMPEROR试验验证队列结果
进展 | JAMA子刊：沙库巴曲/缬沙坦对整个LVEF谱的心衰患者全因住院影响如何？
进展|Eur Heart J：急性心梗PCI后微血管阻塞/无复流，补救性GPIIb/IIIa抑制剂能否减少心梗面积、降低死亡风险
进展 | Eur Heart J：玛伐凯泰治疗梗阻性HCM长期有效性及安全性——随访180周MAVA-LTE研究结果
进展 | Circulation：经皮卵圆孔未闭（PFO）封堵术，氟卡胺能否预防房性心律失常？AFLOAT研究结果公布
进展 | Eur Heart J：伴或不伴先天性心脏病，对于感染性心内膜炎的长期预后是否存在差异？
进展|JAMA：重大非心脏手术前，继续vs.停止使用ACEI/ARB对术后并发症及死亡风险的影响：Stop-or-Not试验结果
进展 | JACC：如何识别复发性心包炎(RP)高风险患者—基于机器学习的风险分层模型预测RP长期结局
