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转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR淀粉样变）是一种由错误折叠的转甲状腺素蛋白引起的进展性、全身性、致命性疾病，这些蛋白质在多个器官中积累为淀粉样纤维，常导致心肌病和多发性神经病变。
伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR-CM）可由遗传TTR基因变异（遗传型或变异型ATTR淀粉样变）引发，通常表现为伴有多发性神经病变的混合表型，或在无TTR基因变异的情况下（野生型ATTR淀粉样变）随年龄增长发病。
在ATTR-CM中，转甲状腺素蛋白淀粉样在心脏细胞外沉积，导致浸润性心肌病，引发心力衰竭和心律失常。ATTR-CM患者的症状逐渐加重，伴有较高的发病率和死亡率，诊断后的中位生存期为2至6年。
当前的治疗选择仍然有限。TTR四聚体稳定剂氯苯唑酸是目前唯一获批用于治疗ATTR-CM的药物。在ATTR-ACT试验中，与安慰剂相比，氯苯唑酸与30个月内全因死亡率和心血管相关住院率的降低相关；然而，死亡率依然很高，生活质量和功能能力持续下降。在另一项针对TTR四聚体稳定剂的试验中也显示了生活质量和功能能力的下降。
Vutrisiran是一种皮下注射给药的小干扰RNA治疗剂，可在病因源头处抑制野生型和变异型TTR信使RNA的肝脏合成，快速降低致病蛋白的含量，防止淀粉样变单体的形成。Vutrisiran的稳定化学成分包括其小干扰RNA部分的5′磷硫键和结合于肝细胞表面表达的天冬酰半乳糖苷受体的N-乙酰半乳糖苷三联体。与早期RNA干扰治疗剂相比，上述及其他修饰（增加的2′-O-甲基核苷酸含量）增强了效力，使得每3个月给药一次成为可能。
Vutrisiran目前已被批准用于治疗遗传性ATTR淀粉样变伴多发性神经病变，其批准依据是HELIOS-AIII期试验的结果，显示在接受vutrisiran治疗的患者中，多种疾病相关结局显著改善。HELIOS-A试验的探索性心脏结局分析结果表明，vutrisiran对心脏指标（如N末端B型脑钠肽前体[NT-proBNP]水平、超声心动图和锝-99m显像测量）具有潜在益处，这些发现支持了减少淀粉样变TTR蛋白水平可能对ATTR-CM患者有治疗益处的假设。
本研究在此呈现了HELIOS-B III期试验的主要疗效和安全性数据分析结果，该试验评估了vutrisiran在变异型或野生型ATTR-CM患者中的应用。
在这项双盲、随机试验中，将ATTR-CM患者按1:1比例随机分配，每12周接受一次25毫克的vutrisiran或安慰剂，持续最多36个月。
主要结局：全因死亡和复发性心血管事件的复合事件。
次要结局：全因死亡、6分钟步行距离的基线变化，以及堪萨斯城心肌病问卷总体评分（KCCQ-OS）的基线变化。
在整体人群和单药治疗人群（基线时未接受氯苯唑酸的患者）中评估了疗效结局，并进行分层检验。
共有655名患者参与随机分组，326名接受了vutrisiran，329名接受了安慰剂。
与安慰剂组相比，vutrisiran治疗组（主要结局发生在vutrisiran组的163名患者和安慰剂组的202名患者中）：
全因死亡率和复发性心血管事件的风险更低（总体人群HR：0.72；95%CI：0.56-0.93；P=0.01；单药治疗人群HR：0.67；95%CI：0.49-0.93；P=0.02）
42个月内的全因死亡风险也更低（HR：0.65；95%CI：0.46-0.90；P=0.01）
在总体人群中，vutrisiran治疗组患者：
6分钟步行距离下降幅度较安慰剂组更小（最小二乘平均值差：26.5米；95%CI：13.4-39.6；P<0.001）
KCCQ-OS评分的下降幅度也较小（最小二乘平均值差：5.8分；95%CI：2.4-9.2；P<0.001）。
图1：不同人群的全因死亡比较。
在单药治疗人群中也观察到了类似的益处。
两组不良事件的发生率相似（vutrisiran组为99%，安慰剂组为98%）；vutrisiran组62%的患者和安慰剂组67%的患者发生了严重不良事件。
在ATTR-CM患者中，vutrisiran治疗组的全因死亡和心血管事件的风险较安慰剂组更低，并且维持了功能能力和生活质量。
来源：Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2409134.
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