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钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可降低心力衰竭患者的心血管死亡和心力衰竭住院风险，无论是射血分数降低还是保留型心力衰竭。其潜在的作用机制在实验模型和临床环境中都有所揭示。在实验中，SGLT2抑制剂已被证明可减少氧化应激和其他细胞应激，减轻炎症和纤维化，并增强被称为自噬的细胞管家过程。SGLT2抑制剂还可恢复线粒体健康和生物合成，同时增强脂肪酸氧化，从而增加腺苷三磷酸（ATP）的生成。
在临床上，SGLT2抑制剂的使用伴随着短暂的利钠作用、红细胞增多和铁动员的增强，以及心脏结构和功能的恢复。在对EMPEROR（射血分数降低或保留型慢性心力衰竭患者恩格列净疗效试验）的分析中，本研究探索了恩格列净对1,134名射血分数降低或保留型心力衰竭患者体内1,283种循环蛋白的影响。这些差异富集蛋白在心脏中的主要生物作用是增加自噬潮，减少氧化应激，抑制炎症和纤维化，增强线粒体健康，并促进修复和再生能力。在肾脏中，这些差异富集蛋白作用包括增强自噬、抑制肾脏炎症和纤维化以及调节肾小管钠的重吸收。
在当前的验证分析中，本研究将评估的蛋白质数量扩展至2,155种；此外，本研究还对1,120名EMPEROR项目中未被包括在探索队列中的患者进行了测量。这些扩展的评估不仅提供了确认或否定之前发现的机会，还帮助识别了其他可能支持先前已知的机制蛋白质组学特征或反映SGLT2抑制剂在实验或临床环境中表现出的效应的新差异富集蛋白。当前分析是首次在与探索队列相同条件下进行验证的心力衰竭治疗机制蛋白质组学特征的研究。
在EMPEROR项目中的探索队列中，研究了安慰剂或恩格列净随机治疗对1,134名射血分数降低或保留心力衰竭的患者体内1,283种循环蛋白的影响。
在验证队列中，将评估的蛋白质数量扩大到2,155种，这些蛋白质在1,120名此前未研究过的EMPEROR参与者中进行测量。
在验证队列中，有25种蛋白质是由恩格列净显著富集的（两组间差异≥15%，12周时错误发现率<1%，且对心脏或肾脏有已知影响）：
13种蛋白质促进自噬及其他细胞质量控制功能（IGFBP1、OTUB1、DNAJB1、DNAJC9、RBP2、IST1、HSPA8、H-FABP、FABP6、ATPIFI、TfR1、EPO、IGBP1）
12种蛋白质增强线粒体健康和ATP生成（UMtCK、TBCA、L-FABP、H-FABP、FABP5、FABP6、RBP2、IST1、HSPA8、ATPIFI、TfR1、EPO）
7种蛋白质增强细胞铁动员或促红细胞生成（TfR1、EPO、IGBP1、ERMAP、UROD、ATPIF1、SNCA）
3种蛋白质影响肾小管钠处理
9种蛋白质对心脏或肾脏有修复作用，许多蛋白质在多个领域中发挥作用
图1：有心脏和肾脏影响的差异表达蛋白质的机制分类
这些生物学特征与探索队列中观察到的结果一致。
当将组间差异的阈值降低至≥10%时，另有58种蛋白质在心脏和肾脏中表现出差异富集，但生物学特征保持不变。
在探索和验证队列中机制特征的重复性与SGLT2抑制剂的实验效应紧密一致。
因此，SGLT2抑制剂具有促进自噬、恢复线粒体健康和ATP生成、促进铁动员和促红细胞生成、影响肾小管离子重吸收以及恢复心脏和肾脏结构和功能的作用，可能对心力衰竭患者具有重要意义。
来源：Reaffirmation of Mechanistic Proteomic Signatures Accompanying SGLT2 Inhibition in Patients With Heart Failure: A Validation Cohort of the EMPEROR Program. J Am Coll Cardiol. 2024 :S0735-1097(24)07897-5. DOI: 10.1016/j.jacc.2024.07.013.
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