AME临床研究评论｜CheckMate 817: 扩大符合免疫检查点抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者范围

学术健康 2024-08-28 16:52 北京

医学评论英文版原文：Baloush Z, Ellis PM. CheckMate 817: expanding the pool of patients eligible for immune checkpoint inhibitor therapy in advanced non-small cell lung cancer. AME Clin Trials Rev 2024;2:2.

被点评研究：Ready NE, Audigier-Valette C, Goldman JW, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab for metastatic non-small cell lung cancer, including patients with ECOG performance status 2 and other special populations: CheckMate 817. J Immunother Cancer 2023;11:e006127.

CheckMate 817: 扩大符合免疫检查点抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者范围

Ziad Baloush^1,2, Peter M. Ellis^1,2

¹Division of Medical Oncology, Juravinski Cancer Centre, Hamilton, ON, Canada; ²Department of Oncology, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

翻译：张微微；审校：张正

关键词：非小细胞肺癌（NSCLC）；免疫检查点抑制剂（ICI）；安全性；体能状态差（PS差）；固定剂量

背景

近年来，自免疫检查点抑制剂（ICI）首次被引入用于一线治疗期间或一线治疗后进展的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者以来，NSCLC治疗领域发生了巨大变化^[1,2]。多项试验评估了单用ICI治疗或与化疗联合应用ICI治疗方案，表明这些治疗在无病进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和生活质量方面均有所改善，并且有着令人满意的安全性和较低的不良反应^[3-5]。根据这些临床试验的长期随访结果，患者5年生存率为20%～30%^[6-8]。单独应用帕博利珠单抗（PD-L1表达≥50%的患者）^[5]或与铂类化疗联合应用帕博利珠单抗（PD-L1表达<50%的患者）^[3,9]、纳武利尤单抗加伊匹木单抗^[4]或纳武利尤单抗、伊匹木单抗加两个疗程的铂类化疗^[10]、阿替利珠单抗^[11]以及新型药物如西米普利单抗^[12]都已纳入晚期NSCLC的一线治疗。唯一的例外是肿瘤携带EGFR或ALK等驱动基因突变的NSCLC患者。

最初的ICI治疗试验使用基于体重的剂量计算方法确定临床实践中的推荐剂量^[13,14]。然而，使用标准小瓶尺寸的固定剂量可能减少药物浪费和剂量误差。药代动力学（PK）数据显示，帕博利珠单抗按照固定剂量给药与基于体重给药产生的药物暴露类似^[15]。基于这些PK分析，固定剂量给药方案已被广泛应用。然而，尚无随机试验比较固定剂量给药与基于体重计算剂量给药对患者结局或毒性的影响。

然而，在将ICI治疗试验转化为日常临床实践过程中存在知识鸿沟。临床试验的入组标准通常会排除许多有这些药物治疗需求的患者。ECOG1594等临床试验结果显示ECOG体能状态（ECOG PS）为2分的患者恶性程度较高且OS较差，所以大多数肺癌临床试验排除了ECOG PS为2分或更高的患者^[16]。其他亚组患者，包括伴有未治疗的脑转移或者重大合并症，例如肝肾功能障碍、人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）感染等也不符合入组标准。这就对这些在常规临床实践可能接受ICI治疗的患者的疗效和毒性产生不确定性。

CheckMate 817

CheckMate 817是基于以上研究设计的多队列非随机对照Ⅲb期试验^[17]。该试验在北美洲、欧洲和南美洲的135个研究中心进行。两个队列都评估了纳武利尤单抗按固定剂量240 mg（每2周1次），加上基于体重计算剂量的伊匹木单抗按照1 mg/kg（每6周1次）给药的安全性。治疗持续直到患者出现疾病进展、无法接受的毒性或撤回知情同意，最长可达2年。队列A包括接受转移性NSCLC一线治疗的PS（0～1分）评分良好患者。队列A中疗效是次要结局。第二个队列（队列A1）评估了通常不符合NSCLC临床试验入组资格的患者群，包括ECOG PS 2分的患者，或者ECOG PS 0～1分伴未经治疗的脑转移、肾功能损害（肌酐清除率为20～39 mL/min）或肝功能损害[天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶（AST/ALT）高于正常值上限（ULN）的3～5倍，或胆红素高于ULN的1.5～3.0倍]，或处于控制中的HIV感染。对现有治疗敏感的伴EGFR突变或ALK易位的患者最初符合入组条件，但根据新出现的数据进行方案修订后被排除在外。

两个队列的主要结局是队列A中发生的3～5级免疫介导的不良事件（IMAEs）和治疗相关的选择性不良事件（AE）的发生率。疗效结局在队列A中是次要结局，而在队列A1中是探索性的结局。这些包括根据实体瘤疗效评估标准[RECIST（v1.1）]的OS、研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）和反应持续时间（DoR）。探索性地评估肿瘤PD-L1表达情况（≥1%和<1%）的疗效。

除研究方案定义的差异外，研究人群的基线特征在队列A（n=391）和A1（n=198；PS 2分，n=139；PS 1分，n=20；合并症，n=39）之间基本相似。非鳞状组织人群占比分别为71.9%和70.2%。PD-L1表达≥1%的人群占比分别为49.3%和44.4%。

表1总结了队列A和队列A1的安全性信息。治疗相关不良事件（TRAEs）在两组中均较常见。大约三分之一的患者出现3～4级TRAEs，并且在两个队列中发生率类似。这导致约五分之一的患者至少因一种研究药物所致的TRAEs而中断治疗。在两个队列中，最常见的3～4级IMAEs是肺炎、腹泻/结肠炎、肝炎和皮疹。两个队列中3～4级治疗相关选择性AEs的发生率相似（肝脏、胃肠道、肺部、皮肤和内分泌）。作者未报告5级IMAEs或治疗相关选择性AEs（定义为事件发生后24小时内死亡）。然而，在队列A中有4例治疗相关死亡（1.0%）[由免疫介导的心肌和其他肌肉横纹肌溶解所致的心脏衰竭（n=1）、自身免疫性食管炎（n=1）、自身免疫性肝炎（n=1）和吉兰-巴雷综合征（n=1）]，此外在队列A1中报告了3例治疗相关死亡（1.5%），全部发生在ECOG PS 2分的患者中[由于免疫治疗引起的重症肌无力综合征（n=1）、间质性弥漫性肺炎（n=1）和多发性肌炎（n=1）]。

表1 队列A和队列A1的不良事件总结

TRAE，treatment-related adverse event，治疗相关不良事件；IMAE, immune-mediated adverse event，免疫介导的不良事件。

表2总结了疗效相关数据。毫无疑问，研究者在队列A中观察到了更高的疗效（这些患者通常有资格纳入临床试验）。ORR为37.3%，中位DoR为27.6个月，中位OS为16.8个月，3年生存率为33.7%。在队列A1（PS差或合并其他健康问题）中，ORR仅为20.9%，中位DoR为15.5个月，中位OS为9.9个月，3年生存率仅有20.5%。无合并症的ECOG 2级患者和有脑转移的ECOG 1级患者的疗效数据相似。只有少数患者患有其他合并症，因此很难得出任何结论。

表2 队列A和队列A1的疗效数据总结

CI，置信区间；ORR，客观缓解率；DoR，反应持续时间；PFS，无进展生存期；OS，总生存率。

在探索性分析中，疗效因PD-L1的表达而异。在队列A中，PD-L1≥1%的患者的中位OS为21.0个月，PD-L1＜1%的患者为15.3个月。在队列A1中，PD-L1表达与OS的相关性不太清楚，PD-L1≥1%的患者的中位OS为6.9个月，PD-L1<1%的患者中位OS为10.5个月。PD-L1阳性肿瘤患者的PFS和ORR通常较高。只有队列A报告了组织学的影响。非鳞状NSCLC患者的OS比鳞状NSCLC患者更长（中位OS为20.1个月 vs 13.7个月）。无论组织学特征如何，PFS、ORR和DoR都是相似的。

CheckMate 817研究的意义是什么？

纳武利尤单抗和伊匹木单抗的组合已经成为晚期NSCLC患者的一种治疗方案。CheckMate 227^[4]和CheckMate 9LA^[10]都证明，与以铂类为基础的化疗相比，单独或与两个周期的以铂类为基础的化疗联合使用，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可以改善OS。伊匹木单抗治疗肺癌的剂量（1 mg/kg）与联合用药临床试验早期的剂量一致^[18]。然而，最近的联合试验，包括CheckMate 9LA^[10]和针对间皮瘤的CheckMate 743^[19]，采用了固定剂量的纳武利尤单抗，每2周240 mg，或者每3周360 mg。药代动力学数据表明，与基于体重的给药剂量相比，固定剂量的ICIs产生的药物暴露与之相似^[15]，但关于患者结局（如毒性和疗效）的数据较少。

CheckMate 817确定了固定剂量的纳武利尤单抗不会对治疗结果产生重大影响。队列A中的患者与主要的随机试验CheckMate 227和CheckMate 9LA中的患者群体相似。虽然不可能在试验之间进行直接比较，但固定剂量给药的不良反应与基于体重的给药方式相似。CheckMate 227中3～4级TRAE的发生率（32.8%）与CheckMate 817中观察到的发生率（35.3%）相似。CheckMate 817的停药率略高（23.8% vs 18.1%）。在这两项试验中也观察到了类似的疗效。与CheckMate 227相比，当前试验中的中位OS和3年OS率分别为16.8个月和33.7%（PD-L1≥1%：中位OS，17.1个月；3年OS率，33%。PD-L1<1%：中位OS，17.4个月；3年OS率，33%）。与CheckMate 227相比，观察到相似的ORR（37.3%）和DoR（中位数，27.6个月）（PD-L1≥1%：ORR，36%；中位DoR，24.5个月。PD-L1＜1%：ORR，27%；中位DoR，19.4个月）。

基于CheckMate 817我们可能得出结论，即固定剂量的纳武利尤单抗与基于体重计算剂量的伊匹木单抗联合给药是安全有效的，应该全面应用。然而，这个问题更加复杂。许多正在进行的ICI试验应用了这种方法，包括纳武利尤单抗和伊匹木单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和西米普利单抗。这种方法可以限制药物浪费并提高安全性。然而，使用固定剂量还是基于体重的剂量取决于是从医生的角度还是从付款人的角度进行考虑。同样需要重点考虑的还有固定剂量是否会带来经济影响。美国一个针对非小细胞肺癌患者按照固定剂量给予帕博利珠单抗的经济模型报告显示，基于体重的给药每年可能节省约8.25亿美元的药物成本^[20]。目前还不清楚这种模式是否考虑了药物的浪费。一些公共资助的医疗保健系统，如加拿大的安大略省卫生局，采取了成本最小化的方法，并使用了混合给药方案，对体重为80 kg以下的患者使用基于体重的给药，对体重较高的患者使用固定给药。因为考虑到总体预算的原因才作这些决定。

由于临床试验人群往往受到入组标准限制，许多患者没有资格参加试验。CheckMate 817还提供了关于纳武利尤单抗和伊匹木单抗在这类通常被排除在NSCLC临床试验之外的患者中的安全性和有效性的信息，包括低PS患者、伴有未经治疗的脑转移患者，或伴有其他合并症，如肝或肾功能不全和HIV感染。旧的研究数据显示，ECOG PS 2分预示着化疗毒性更大，OS更差^[16]。随后，PS 2分患者便被排除在随后进行的许多试验之外。然而，有一些针对PS 2分患者的NSCLC试验表明，使用含铂两药联合化疗改善了OS^[21]，其中许多患者是日常临床实践中的候选治疗对象。

CheckMate 817队列A1的数据证实：PS 2分的患者或有合并症的患者与良好PS的患者相比，使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗并不会显著增加不良事件的发生率。队列A1中的患者可以代表一个选定的患者组。然而，3～4级IMAE、TRAE的发生率和因至少一种药物治疗所致的停药率都与队列A中观察到的结果相似或更好。然而，很明显，这些患者的预后更差。他们的中位OS和3年OS低于队列A中的患者。就其本身而言，这并不能预示其治疗益处更低，但可能反映预后较差。然而，队列A1中的患者ORR较低，DoR较短，中位PFS较短。毫不奇怪，队列A1中的患者似乎不太可能接受后续的治疗。这些都引发了关于纳武利尤单抗和伊匹木单抗在这些患者人群中的治疗益处是否低于良好PS的患者的问题。CheckMate 817没有提供任何关于纳武利尤单抗和伊匹木单抗与其他治疗方案（如单独以铂类为基础的化疗、其他化疗和免疫疗法组合或单剂帕博利珠单抗、阿替利珠单抗或西米普利单抗应用于PD-L1表达≥50%的肿瘤患者）相比，对低PS患者的相对疗效信息。这些数据凸显了在这些通常被排除在临床试验之外的患者群体中开展随机临床试验的必要性。

CheckMate 817进一步证实了纳武利尤单抗和伊匹木单抗在晚期NSCLC患者中的益处。这项临床试验有几个问题没有得到解决。没有随机数据检测并比较固定剂量给药与基于体重剂量给药的疗效结果。这种情况似乎不太可能发生，因为固定剂量给药方案已经被广泛采用，因为它更简单，减少了药物浪费，不易出现药物剂量错误，并已成为正在进行的临床试验的标准给药方案。在这项研究中，脑转移患者的数量很少（n=49），然而，其中位OS为12.8个月，这比未经治疗或已接受治疗的脑转移患者^[22]的历史生存数据要好。接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗的黑色素瘤脑转移患者出现颅内反应^[23]。然而CheckMate 817没有提供任何关于发生颅内反应可能性的数据。当考虑对无症状NSCLC脑转移患者是否启动全身治疗或放疗时，了解脑转移瘤对纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗反应至关重要。

该试验设计时希望该研究可以为接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗的肝肾功能不全患者提供安全性信息。既往针对慢性肾脏疾病的病例系列报告没有显示出过度的肾毒性^[24]。令人遗憾的是，CheckMate 817中肝或肾功能不全的患者数量非常少。本研究仅包括7例肝功能不全患者和9例肾功能不全患者。9例肾功能不全患者中有2例出现肌酐升高，但只有1例被认为和药物相关。7例肝功能不全患者中有2例出现肝毒性，但只有1例被认为与药物相关。这给治疗这些患者群体的潜在风险留下了不确定性。

总之，CheckMate 817为纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗晚期NSCLC增加了已知信息，并可能扩大可接受这些治疗的适用患者人群范围。针对固定剂量给药的纳武利尤单抗与基于体重给药的伊匹木单抗联合使用未发现新的安全性问题。固定剂量的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对未经治疗的NSCLC脑转移患者似乎是安全的，但需要更多关于颅内疗效的信息，以更好地为这类患者的免疫治疗与放疗决策提供参考。最后，我们仍需要关于这些药物在严重肾或肝功能不全患者中的安全性信息。

参考文献

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（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准）

译者：张微微

张微微，清华大学附属北京清华长庚医院，药理学硕士，毕业于北京大学医学部，目前就职于清华大学附属北京清华长庚医院临床药学科。执业药师、副主任药师、美国南卡罗来纳大学访问学者。担任中国老年保健协会药品和器械合理使用与风险控制分会理事、中国医药教育协会糖尿病专业委员会委员、《中华生物医学工程杂志》中青年编委、《实用医学杂志》审稿专家并参与BMJ open 、 Frontier in medicine等多个杂志审稿工作。长期从事临床药学工作及相关研究，发表SCI论文8篇，核心期刊论文3篇，参编专著多部。

审校：张正

张正，烟台毓璜顶医院胸外科，外科学博士。擅长肺结节、肺癌、气胸等胸外科疾病的诊断和手术治疗。2012年于华中科技大学同济医学院附属同济医院攻读硕士，2015获得同济医院外科学唯一专业型临床转博资格，并于2018年取得外科学临床型博士学位。曾获得华中科技大学优秀毕业研究生、国家研究生奖学金、研究生十佳论文等称号。2018年被烟台市作为高层次短缺人才引进，现就职于青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院胸外科。在临床和科研上均得到系统规范锻炼，以第一作者/共同第一作者的胸外科研究论著发表在Annals of Thoracic Surgery、Diseases of the Esophagus、Journal of Experimental & Clinical Cancer Research、Journal of Thoracic Disease、Translational Lung Cancer Research、《中华胸心血管外科杂志》《中国胸心血管外科临床杂志》等国内外权威专业期刊上。

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