【笔记】激光间质热疗治疗脑肿瘤

1引言

激光间质热治疗(Laser interstitial thermal therapy ，LITT)是一种微创治疗，已被用于治疗脑轴内肿瘤，包括胶质瘤、转移瘤和放射性坏死(RN)。该技术利用光纤发射光子，光子被组织发色团吸收，在感兴趣的区域产生热量（ This technology utilizes an optical fiber that emits photons that are absorbed by tissue chromophores, generating heat in the region of   interest）。当组织暴露在一定温度以上的热能下一段特定时间时，就会产生蛋白质凝固。因此，这种治疗是在成像指导下进行的，以便在实时磁共振成像(MRI)热成像下精确定位探针并消融感兴趣的区域。该MRI序列通过测量温度随时间的变化提供了近似病变程度的能力。这一点很重要，因为温度的快速升高可能会导致包括汽化或碳化在内的不良影响。这些影响可能会导致颅内压的增加和组织光学特性的改变，从而阻止适当的激光穿透。其他有害影响包括热吸收增加、设备热损伤和爆炸性组织破坏(爆米花效应)(popcorn effect)。一种LITT系统提供了一种灵活的手术方法，使用引导侧射探针来减少肿瘤细胞，这种方法也可以用于不规则形状的肿瘤。LITT对开放性手术入路难以进入的肿瘤特别有用。该手术的微创性使其也适用于性能不佳的患者，否则不符合开放手术入路的条件。一些报告已经证明了使用LITT治疗轴内肿瘤的安全性和可接受的肿瘤控制率。在本章中，我们将总结该方法的关键方面以及在脑肿瘤背景中的结果。

2治疗

术前进行钆增强后容积MRI检查。在非增强的肿瘤的情况下，也进行T2或T2-Flair MRI容积序列。此外，功能性磁共振成像或神经束造影常用于肿瘤靠近重要功能区。导航系统用于规划激光探针的轨迹，并可视化功能区域和感兴趣的白质束。轨迹的规划应使激光探头的位置能最大限度地消融肿瘤，并尽量减少对肿瘤附近重要结构的损伤。此外，立体定向的一般原则包括避开沟、血管和心室(图1)。在我们的机构，我们使用IMRIS (Winnipeg, Canada)术中MRI系统，该系统包含1.5特斯拉西门子(德国Erlangen, )磁铁。使用MRI兼容的固定系统将患者头部固定在所需位置。将几个基准点应用于颅骨，术中获取MRI以注册到导航系统(或者，在某些情况下，在患者麻醉后应用颅骨基准点，并在患者被送往手术室之前获得容积CT扫描)。一旦患者的头部按照术前计划进行了登记，就确定了进入点和轨迹，并将钻孔或麻花钻对准计划的轨迹。在某些情况下，组织活检沿着相同的轨迹进行诊断确认和分子分析。根据轨迹的数量，立体定向螺栓被放置在钻孔中。NeuroBlate®系统(Monteris Medical, Inc.， Plymouth, MN)包括一个机器人驱动的激光光纤和用于计划和治疗控制的FUSION-S™软件。

图1导航系统视图，显示皮质脊髓束附近肿瘤LITT治疗的术前规划。皮质脊髓束(蓝色)和视神经辐射(黄色)的表现与肿瘤(红色轮廓)有关，应规划轨迹以避开有争议的区域并最大化消融区域。

NeuroBlate系统使用Nd: YAG范围(1046 nm)的脉冲二极管激光器，输出功率为12W。该系统利用流经光纤探头尖端的气体二氧化碳作为冷却机制。这样可以最大限度地减少探针-组织界面处组织的蒸发和探针与周围组织的粘附，从而最大限度地提高处理组织的体积。气体冷却也改善了侧面发射探针的热能的方向性，从而允许更多的保形处理。热能也可以沿着光纤探头的长轴呈圆柱形或椭球形传递。一旦激光探头到位，术中MRI扫描确认探头位置。术中MRI与FUSION-S软件集成，实时绘制肿瘤轮廓并计算周围脑区的温度(图2)。

图2在TDT线内消融肿瘤的LITT工作站视图。雄辩的白质束可以包括在更精确的保存计划中(上图中的箭头)。优化轨迹以最大限度地消融肿瘤(下图中的箭头)。

MR热成像以热损伤阈值(TDT)线的形式提供传递到目标组织的实时热能范围，在过程中通过FUSION-S软件进行监测。黄线表示43℃下等效温度暴露2分钟，蓝线表示43℃下等效温度暴露10分钟，白线表示43℃下等效温度暴露60分钟(图3)。被消融组织的热性能和激光源的温度/能量输出决定了消融所需的时间，更高的温度/能量输出需要更短的治疗时间来消融相同数量的组织。LITT对肿瘤组织的损伤程度与组织加热的温度和组织暴露在该温度下的时间有关。例如，在50至80°C的温度范围内治疗不到10分钟的肿瘤，组织中会发现蛋白质变性导致坏死。

图3 TDT线与消融病灶的关系示意图。黄线表示43℃等效温度暴露2分钟(T43 2min)，蓝线表示43℃等效温度暴露10分钟(T43 10min)，白线表示43℃等效温度暴露60分钟(T43 60min)。

3成像

手术后的MRI变化与消融的组织学影响相关，并取决于手术后MRI的时间。LITT探针周围的区域可以暴露在高达60°C的温度下。这导致凝固性坏死，其中包含受损的细胞膜和消融区域核心细胞凋亡标志物的阳性染色。在接下来的外部区域，肿瘤组织仍然存在永久性损伤，血管血栓形成，细胞体膨胀，最终发生液化性坏死。最后，最外层区域代表有水肿的活脑组织。一般来说，中枢性液化性坏死和间质性水肿都与不可逆的细胞损伤有关，并且在LITT后的前2周内会增大。术后MRI中央区表现为T1高、T2低。这与肿瘤组织细胞膜损伤、血红蛋白降解和红细胞渗漏有关。另一方面，外周区表现为典型的血管源性水肿，T1低信号区和T2高信号区。该区域也与坏死性水肿有关，与血脑屏障(BBB)破坏有关，因此呈对比增强边缘。紧接在这两个区域之外，有包含活神经组织的病灶周围水肿。这种病灶周围水肿通常在2周到2个月后消退。随着时间的推移，消融区域的中央核心将被肉芽组织取代，随后病变缩小。这与T1高信号区开始缩小，T1周围低信号区开始集中增大有关。最终，外围的环增强将减弱，残余增强的“蛋壳”可能在消融数年后出现。

4结果

一些报告已经证明了LITT在治疗新诊断和复发的胶质瘤中的效用。LITT为复发性HGG患者提供了细胞减少的选择，这些患者由于表现状况或合并症而不考虑进行开颅手术。此外，与开颅手术相比，LITT具有其他优点，包括疼痛更少，住院时间更短，皮肤切口更小，可以早期辅助治疗。Sloan等发表了第一项人体I期研究，该研究使用递增剂量的热疗来评估该手术对复发性高级别胶质瘤患者的安全性和有效性。LITT后的中位总生存期(OS)为10.5个月，与历史对照组相比增加了3至9个月。该研究表明，LITT治疗复发性HGG是一种可行且安全的治疗方式。

新诊断的HGG患者的标准治疗是最大限度的安全切除，然后放化疗。在某些情况下，由于存在不可接受的发病风险，当肿瘤涉及到重要或难以进入的区域时，不能采用这种标准策略(图4)。在这些患者中，标准的治疗包括活组织检查和放化疗，这在肿瘤细胞减少方面是不利的。Mohammadi等证明，与基于年龄、性别、肿瘤位置和肿瘤体积的倾向评分匹配的对照组相比，接受先期LITT后放化疗的患者的疾病特异性OS和无进展生存期(PFS)有所改善。该对照组来自其他未对该患者群体使用LITT的机构，仅接受活组织检查，然后进行放化疗。这些作者还证明，消融程度是疾病特异性OS和PFS的独立预测因子。

图4 .LITT患者影像学及临床结果(A)接受立体定向放射外科治疗的转移性乳腺癌患者，治疗后1个月肿瘤进展。患者接受LITT治疗，治疗3个月后，肿瘤肿块明显缩小。(B)接受LITT治疗的丘脑胶质母细胞瘤(GBM)患者;术后几天，T1 MRI显示消融区出现高信号。治疗3个月后，图像显示消融区域的低信号，并在手术6个月后呈同心减弱的对比增强边缘。(C)接受LITT治疗的新诊断后扣带胶质母细胞瘤患者在治疗后60个月完全缓解，并有一些残余强化。

最近的一项荟萃分析报道了LITT用于新诊断和复发的高级别胶质瘤。该结果与先前文献报道的结果相似，证明只要95%以上的肿瘤被切除，LITT在OS和PFS方面的益处。LITT似乎是一个合理的选择，对于深部，难以接近，或重要功能区肿瘤的患者。使用这种技术，可以减少这类肿瘤的细胞，只需最少的脑部操作，并发症的发生率与开颅手术的相当。与外科手术相似，为了获得有意义的生存益处，肿瘤应至少消融78%至80%。Beaumont等证明，与外科手术切除约65%的相比，在胼胝体HGG患者中，LITT治疗的中位生存期为7个月。在该研究中，肿瘤较大(>15 cm3)的患者出现并发症的可能性是其他患者的6倍。基于此，作者建议LITT的容积上限为15 cm3 。正如之前其他人所证明的那样，本研究也强调了肿瘤覆盖范围对于最大限度地提高生存效益的重要性。这些综合证据表明，对于新诊断和复发的HGG, LITT是一种有效的治疗方式，并且在开颅手术中，肿瘤的几乎完全覆盖与完全切除同样重要。

目前，放射性坏死(RN)的治疗旨在减少脑水肿或手术切除坏死区域。贝伐单抗已被证明对治疗RN有益。Rao等研究了LITT在脑转移瘤/RN中的作用，纳入了16例复发转移性肿瘤和RN患者。这些作者报告局部控制率为75.8%，中位PFS为37周，OS为57%，中位随访时间为24周。作者认为，MRI引导下的LITT是一种耐受性良好的手术，可能对治疗肿瘤复发/RN有效。另一方面，虽然立体定向放射外科是治疗脑转移瘤的有效方法，但失败率约为15% 。因此，对于SRS治疗后进展的转移性病变，LITT治疗可能是一种选择。Banerjee等回顾了所有已发表的关于LITT在复发性转移瘤患者中的应用的研究，报告了中位OS为9.0-19.8个月，PFS为3.8 - 8.5个月，并发症发生率为12% - 16.7% 。这些结果表明，LITT可能是一种有效的治疗选择，否则耐药转移性病变。最近发表的一项多中心临床试验包括42例立体定向放射外科后放射影像学进展的患者，他们接受了LITT的抢救治疗。该患者组包括19例活检证实的RN, 20例复发肿瘤，3例未确诊。主要终点是局部PFS，次要终点是OS、LITT安全性、神经认知功能和生活质量。在这些患者中，LITT治疗在26周时的PFS和OS率分别为74%和72%。结果还显示，KPS评分、神经认知和生活质量在生存期间趋于稳定。此外，一些患者能够在手术后停止或减少类固醇负担，这组患者的神经系统并发症发生率为12%。在OS方面，RN比复发肿瘤或肿瘤进展患者有一些优势，这表明在复发/进展的情况下，患者仍需要一些额外的治疗。

5并发症

与开颅手术相比，LITT是一种微创手术，并发症发生率较低。LITT最常见的并发症是神经功能障碍，暂时性障碍为0 - 29.4%，永久性障碍为0 - 10%。这与高温造成的直接白质损伤有关，导致永久性障碍，白质束移位或水肿导致暂时性障碍。出血并发症也可发生在肿瘤区域内或轨迹内。顽固性脑水肿也与较大肿瘤的激光消融有关。我们小组最近的观察表明，这些大的病变可能需要立即进行手术切除。另一种罕见的并发症是假性动脉瘤形成并破裂，这似乎与大中型脑动脉的热损伤有关。术前使用MRI血管造影或导管造影进行周密的规划可增加手术的安全性。其他轻微的并发症，包括感染或伤口问题比开放手术更少，因为有皮肤伤口更小的优势。

6指证

•新诊断的高级别胶质瘤(HGG):小的，深部脑肿瘤(包括蝴蝶状胶质瘤)，开放手术可能有高并发症风险，患者偏好。

•复发性HGG:小或结节性复发。对于更大的复发，LITT可能比开颅手术有优势，因为在受照射的头皮上切口有微创性和小尺寸。

•无论新诊断的HGG还是复发的HGG，是否有一种或两种轨迹的完全或接近完全消融是可行的。部分消融在OS和PFS方面的益处似乎有限。

•对于较大的肿瘤，LITT可能需要与立即手术切除相结合。然而，尽管由于组织的无血管特性，手术更方便，并且可以通过最小的开颅手术进行，但这种方法确实会导致这些联合手术的手术时间更长。”

•放射外科抵抗性转移瘤。

•耐药放射性坏死（RN），作为二线治疗选择。体积通常小于40-50毫升。

7未来发展方向

为了最大限度地扩大消融范围，减少对重要功能区脑组织的热损伤，增加热监测平面是有益的。此外，由于有几个组织因素会影响消融的程度，如肿瘤的组织学类型、血管或恶性程度，因此术前预测最佳探针放置和预期消融模式的方法应该改善患者的选择和结果。此外，MRI线圈设计的改进和激光探头设计的发展不仅可以提高治疗的灵活性，还可以扩大治疗更复杂形状和位置病变的可能性。使用传导束成像和功能磁共振成像是有用的辅助LITT程序，以避免损伤的重要结构。Sharma等研究了NeuroBlate系统使用的TDT线对皮质脊髓束的受累程度，并表明即使消融区域对CST的最小受累也会导致消融后的运动障碍。静息状态功能磁共振成像(fMRI)可能提供更准确的重要功能区皮层描绘，允许在言语区或附近进行该手术。最近的证据表明，激光消融引起的血脑屏障(BBB)的破坏可延伸至肿瘤界限外1-2厘米，并可能在LITT后持续长达4周。作者指出，这种效应可能会增强化疗药物的递送，否则会受到血脑屏障的阻碍。也有人认为，热疗可能使肿瘤组织对放射治疗敏感，从而增强放射对肿瘤组织的细胞毒性作用。研究发现，激光消融和辐射的协同效应会损害细胞修复机制，从而导致肿瘤大小的持续缩小。此外，临床证据也表明，在HGG患者的OS方面，同时进行热疗和放疗的益处。

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