《Journal of Cliniical Neuroscience》杂志 2024年11月5日在线发表美国 University of Virginia的, Bardia Hajikarimloo , Mohammad Amin Habibi , Mohammadamin Sabbagh Alvani , 等撰写的《前庭神经鞘瘤患者的再次立体定向放射外科治理：系统综述和荟萃分析。Repeat stereotactic radiosurgery in vestibular schwannoma patients: A systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1016/j.jocn.2024.110905.）。
背景：
对于新诊断的前庭神经鞘瘤（VSs），主动监测、显微外科切除术（MS）和立体定向放射外科（SRS）治疗是主要的治疗选择。虽然SRS治疗是一种并发症发生率低的有效干预措施，但偶尔也会发生失效。在SRS治疗失败后，包括再次SRS治疗在内的几种选择被认为是补救性治疗。在这项系统综述和荟萃分析研究中，我们旨在评估再次立体定向放射外科（SRS）治疗初始SRS治疗失败后进展性VS的疗效和结果。
前庭神经鞘瘤（Vestibular schwannoma， VS）是一种良性的、生长缓慢的颅内轴外病变，起源于第VIII颅神经（CN）的前庭支。VS的年发病率为1.09 / 10万，发病率高峰出现在6、70岁。VS是最常见的桥小脑角肿瘤，约占所有原发性颅内病变的10%。这些病变往往以单侧和散发的方式发展；然而，双侧病变通常与神经纤维瘤病2型（NF2）相关。前庭功能障碍和听觉障碍并发第V、第VII颅神经（CN）功能障碍是VSs的特征性表现，与病变的生长有关。
尽管VS是良性的，但由于病变的生长与听觉缺失、耳鸣、颅神经功能障碍有明显的相关性，应考虑局部治疗干预。对于新诊断的病变，主动监测放射影像学研究、显微外科切除（MS）和立体定向放射外科（SRS）是三种主要的治疗选择。目前，特别是对于大型VSs，文献总体倾向于MS作为首选；然而，近年来，特别是对于中小型病变或先前进行过次全切除术的病变，主动监测和SRS治疗已经显示出有希望的结果。
对于复发性或进展性VSs，根据病变大小和患者特征，MS或SRS可被视为一种补救性治疗选择。虽然SRS是一种并发症发生率低的有效干预措施，但偶尔也会发生失败。MS被认为是SRS失败后的首选方式。然而，最近的一些研究在第一次SRS失败后使用第二次SRS治疗，并显示出良好的结果。在这篇系统综述和荟萃分析中，我们旨在评估第一次SRS失败后，再次SRS治疗在VS管理中的作用。
方法：
检索PubMed/Medline、Scopus、Embase、Web of Science （WOS）电子数据库，检索时间为建库至2024年8月23日。评估再次SR治疗S在VS中的作用的研究被纳入。使用非随机干预研究的偏倚风险工具评估偏倚风险。R程序进行荟萃meta分析、敏感性分析、发表偏倚和荟萃meta回归。
2.1. 目的
本系统综述和荟萃分析评估了在线SRS治疗复发性或进展性室性血管病的疗效和结果。它是通过系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA） 组织的。
2.2. 检索策略
2024年8月23日，在PubMed， Embase， Scopus和Web of Science数据库中检索文献，以评估重复SRS在VSs中的作用。没有考虑关于出版年份、研究类型或语言的进一步筛选。检索是通过为每个数据库独立准备的定制搜索语法完成的，使用后续关键字及其等效词：“立体定向放射外科”，“重复再次”和“前庭神经鞘瘤”[“Stereotactic Radiosurgery”, “Repeat”, and “Vestibular Schwannoma” ]（补充表1）。
2.3. 合格标准
以下PICO （Population, Intervention or Exposure, Comparison, Outcome）框架被认为是我们研究纳入文章的合格标准：1)P：诊断为VS并接受SRS治疗的个体，2)I：在先前SRS失败后进行SRS照射，3)C：无，4)O：局部控制（LC），可使用的听力保留（SHP）， CN功能障碍和放射副反应（ARE）。
2.4. 研究选择过程
系统检索后，将文章导入Covidence系统审查软件。在开始筛选之前，Covidence自动解决了重复。在解决了重复的问题后，由两位独立的审稿人（B.H.和M.S.）进行基于标题和摘要的第一步筛选。冲突由第三位审稿人（N.H.）解决。随后，基于全文的下一个筛选步骤由两个独立的审稿人进行，与前一步类似，冲突由第三个审稿人解决。
2.5. 数据提取
包括符合条件的文章来执行数据提取。两名独立审稿人通过预先设计的标准化Microsoft Excel数据表精心提取数据。患者和病变的基线特征数据，包括年龄、性别、侧边性、Koos分级、肿瘤体积和既往手术；提取第一次和第二次SRS治疗的时间间隔、中位剂量、最大剂量和平均耳蜗剂量，以及放射反应率、局部控制、耳鸣恶化或稳定、CNV和CN VII神经功能加重或稳定、ARE等结果。
2.6. 偏倚风险评估
非随机研究干预的偏倚风险- 1 （ROBINS-I）是评价非随机研究的罗伯（ROB），由两位独立审稿人用来判断纳入研究bbb的偏倚风险（ROB）。该工具由七个领域组成，包括混杂偏倚、选择偏倚、干预措施分类偏倚、偏离预期干预措施偏倚、缺失数据偏倚、结果测量偏倚和报告偏倚。每个域的回答是“低”，“中等”，“严重”，“关键”或“无信息”[ Each domain was answered by “Low”, “Moderate”, “Serious”, “Critical”, or “No information”.]。然后，使用R程序中的“robvis”包将结果表示为“交通灯”。
2.7. 统计分析
所有分析均使用ug R语言（R foundation of statistical computing V R-4.4.1）中的“meta”和“metafor”包进行。如果在中位数中报告了一个变量，我们将其转换为平均值，当多个平均值±标准差时，我们将其转换为一个平均值±标准差。当数据异质性明显、I2 > 50%或Cochran’s Q显著（p < 0.1）时，采用随机效应模型进行计算。采用留一分析来评价计算效果的稳健性。发表偏倚采用漏斗图不对称的目视检验进行判断，并通过Egger回归检验予以认可。p值< 0.05认为有统计学意义。
结果：
我们的研究共纳入了11项研究，涉及260例再次SRS治疗的VS患者。初始和再次SRS治疗之间的中位时间间隔从43至62个月。我们的分析显示合并肿瘤控制率为91% （95% CI: 86% - 94%）。关于放射反应，合并退缩率为59% (95% CI: 52% - 65%)，合并进展率为9% （95% CI: 6% - 14%）。在临床结果方面，合并有效听力（SHP）率为36% (95% CI: 22% - 53%)，而三叉神经（CN V）恶化率为12% （95% CI: 7% - 19%）和面神经（CN VII）恶化率为8% （95% CI: 5% - 12%）。此外，合并放射性副反应（ARE）率为6% （95% CI: 3% - 11%）。
3.1. 研究选择过程
我们在电子数据库中进行了系统检索，得到425条记录（图1）。Covidence识别出246项重复并解决了它们。标题和摘要筛选共纳入179项研究。在这些研究中，154项不符合纳入标准，25项纳入全文筛选。经全文筛选，10项研究符合纳入标准，纳入数据提取和分析。
3.2. 偏倚风险评估
基于ROBINS-I工具，纳入研究的总体ROB为中等（图2）。ROB结果通常与非随机研究一致；导致ROB的主要原因是混杂偏倚，其次是数据缺失偏倚。由于患者没有被随机分配到干预组，因此混淆是常见的，聚集了未测量变量可能影响结果的风险。数据缺失造成的偏倚是罗布的另一个重要原因，一些研究表明在这一领域存在严重风险。数据缺失可能影响荟萃分析结果的稳健性。患者的选择也显示了一些风险的可变性，这表明一些研究可能没有充分描述参与者的招募，可能限制了结果的普遍性。
3.3. 基线特征
我们的研究共纳入了11项研究，涉及260例复发性SRS的VS患者（表1）。所有研究均为回顾性研究。出版年份从2009年到2024年。患者中以女性为主（56.8%）。在纳入的研究中，重复再次SRS治疗的平均年龄为49.3至63.2岁。关于病变的患侧性，50.9%发生在右侧，49.1%发生在左侧。在纳入的研究中，大约23%的患者在原发性SRS治疗之前接受了手术切除。
4。放射外科治疗的特点
初始和重复再次SRSs治疗的特征见表2。初始和重复再次SRS治疗的中位边缘剂量范围为11至18 Gy，两者相似。初始和重复SRS治疗之间的中位时间间隔为43至62个月。初始SRS治疗时肿瘤体积为0.51 - 2.4 cc，重复SRS治疗时肿瘤体积为1.28 - 4.3 cc。大多数陈述分次数的研究都明确指出它们主要是单次分割；然而，在Khandalavala等的研究中，他们报告说，在第一次SRS治疗中，有两个参与者接受三次分割，而在重复SRS中，只有一个参与者接受三次分割。初始和重复SRS治疗的中位最大剂量范围为24至25 Gy， 9至34.3 Gy。初始SRS中耳蜗受照平均剂量为4.7 ~ 7.5 Gy，重复SRS治疗为3.9 ~ 7 Gy。在纳入的研究中，中位等剂量线从30%到90%不等。
3.5. 重复立体定向放射外科治疗后的结果
表3显示了重复SRS治疗后的放射影像学结果。放射反应分为退缩、稳定和进展。末次随访时，大多数[132/223(59.2%])肿瘤退缩，其次[73/223(32.7%)]为稳定，18/223（8.1%）出现进展。在随访中，LC率从82%到100%不等。如表3所示，在6个月、1年、2年、5年和10年的随访中详细描述LC率。6个月和1年的LC率范围从94%到100%类似。2年期的LC率从77%到100%不等，5年期和10年期的LC率分别为68%到100%与88%到100%。
表4显示了临床结果。另一个终点是有效听力保留（SHP），在纳入的研究中从0%到100%不等。重复再次SRS治疗后评估耳鸣、CN V和CN VII恶化。CN V和CN VII功能的下降幅度分别为0% ~ 20%和0% ~ 17%。在研究中，ARE率从0%到18%不等，表明相当低的并发症发生率同时具有较高的疗效。
3.6. 荟萃分析
3.6.1. 肿瘤控制
11项研究纳入了重复SRS治疗VS患者后的肿瘤控制的荟萃分析（图3）。我们的分析显示，合并肿瘤控制率为91% (95% CI: 86% - 94%)，异质性低（I2 = 0%, P = 0.92）。我们对肿瘤控制进行荟萃回归，以确定是否有任何因素影响LC。所有变量都没有显著影响肿瘤控制，因为所有变量都与P > 0.05相关（表5）。LC也在6个月，1-,2-，5-和10年进行了分析（图S1- S6）。我们的荟萃分析显示，6个月的LC为96% (95% CI: 91% - 99)， 1年的LC为96% (95% CI: 92% - 99%)， 2年的LC为94% (95% CI: 87% - 97%)， 5年的LC为91% (95% CI: 86% - 95%)， 10年的LC为92% (95% CI: 86% - 95%)，它们都具有较低的异质性。对基于退缩、稳定或进展疾病的放射影像反应率进行了荟萃分析（图S7-S9）。我们的分析显示合并回归率为59% (95% CI: 52% - 65%；I2 = 33%, P = 0.14)，稳定率为34% (95% CI: 27% - 42%；I2 =33%, P = 0.14)，进展率为9% (95% CI: 6% - 14%；I2 = %, p = 0.92)。
3.6.2. 临床结果
荟萃分析纳入了8项研究，以评估在VS个体中重复SRS治疗SHP的有效性（图4）。我们的结果显示，合并SHP为36% (95% CI: 22% - 53%)，异质性低（I2 = 36%, P = 0.14）。荟萃回归显示，较高的初始SRS边缘剂量与VS患者重复SRS治疗后较高的SHP相关（P < 0.05）。这种相关性可能是由于基本的共同因素、研究异质性或偏差，而不是事实的基本关联。9项研究纳入了重复SRS治疗后CN V恶化的荟萃分析。我们的结果显示合并CN V恶化率为12% (95% CI: 7% - 19%)，异质性低（I2 = 0%, P = 0.86）（图5）。关于CN VII恶化，12项研究的荟萃分析显示合并CN VII恶化率为8% (95% CI: 5% - 12%)，异质性低（I2 = 0%, P = 0.96）（图6）。
3.6.3. 放射副反应荟萃分析
我们的荟萃分析包括12项关于重复SRS治疗后ARE的研究（图7）。我们的结果显示合并ARE率为6% (95% CI: 3% - 11%)，异质性低（I2 = 1%, P = 0.52）。
3.7. 敏感性分析
我们进行了一个遗漏敏感性分析来评估我们的荟萃分析结果的稳健性，这是通过森林图来说明的。对于6个月、1-、2-、5 -和10年的肿瘤控制和LC，留一敏感性分析显示，即使忽略了每项研究，荟萃分析结果也是稳健的（图S10-S15）。肿瘤控制率的比例（91%,95% CI: 86% - 94%）在所有敏感性分析中是一致的，同时缺乏异质性（I2 = 0%）；敏感性分析提示没有单一研究对结果有显著影响（图S10）。同样，6个月、1个月、2个月、5个月和10年的LC敏感性分析分别与96%、96%、94%、91%和92%相关，且无异质性（I2 = 0）。因此，没有单一研究不成比例地影响结果（图2）。S11-S15)。对于放射影像学反应，包括退缩、稳定和进展，敏感性分析证明了分析的稳健性（图S16-S18）。对退缩、稳定和进展疾病的敏感性分析显示，其比例分别为59% （95% CI: 52% - 65%）、34% （95% CI: 28% - 41%）和9% (95% CI: 6% - 14%)，其中退缩和稳定疾病具有中度异质性（I2 = 33%），进展疾病无异质性（I2 = 0%）（图S16-S18）。这些结果表明，尽管个别研究的遗漏造成了微小的变化，但退缩和稳定的疾病结果是一致的。没有研究对进展性疾病的结果有显著影响。同样，对于SHP、CN V恶化、CN VII恶化和ARE，敏感性分析结果是稳健的（图S19-S22）。敏感性分析的结果显示，SHP的比例为36% （95% CI: 22% - 53%）和中度异质性（I2 = 36%），这表明SHP发生率存在一些差异；然而，总体结果是稳定的（图S19）。此外，对CN V（比例：12% [95% CI: 7% - 19%）， I2 = 0%), CN VII（比例：8% [95% CI: 5% - 12%）， I2 = 0%)和ARE（比例：6% [95% CI: 3% - 11%）， I2 = 0%)的敏感性分析表明，没有个体研究对结果有显著影响（图S20-S22）。3.8. 发表偏倚采用漏斗图和Egger检验对10项以上纳入的研究进行评价。6个月、1年、2年、5年和10年的肿瘤对照和LC漏斗图显示了研究在中线周围的对称分布，表明发表偏倚的可能性很低（图S23-S27）。肿瘤控制组（t = 0.2, P = 0.84）、6个月LC （t = 0.74, P = 0.49）、1年LC （t = -0.64, P = 0.54）、2年LC （t = 0.95, P = 0.38）、5年LC （t = -0.42, P = 0.69）和10年LC （t = 0.2, P = 0.85）的Egger 's检验与P < 0.05相关，表明低发表偏倚。漏斗图说明了研究的对称分布。Egger’s检验在回归（t = 0.03, P = 0.97）、稳定（t = -0.51, P = 0.62）和进展（t = 0.09, P = 0.93）中伴有P b> 0.05，表明发表偏倚的可能性较低（图S28-S30）。SHP的漏斗图显示出轻微的不对称性；然而，Egger检验P为0.14，表明没有显著的发表偏倚（图S31）。对CN V恶化（t = -1.87, P = 0.11）和CN VII恶化（t = -2.14, P = 0.06）的Egger检验显示，发表偏倚的可能性较低（图S32-S33）。对于ARE，漏斗图不对称，Egger检验p值为0.0067，表明存在发表偏倚（图S34）。进行补齐分析，加入4项研究，随后将随机效应模型比例调整为9% (95% CI: 4% - 17%)，具有中度的非均匀性（I2 = 30.5%）。meta回归结果没有发现任何可能的因素显著影响ARE。
讨论：
我们的系统综述和荟萃分析结果表明，对于接受过首次SRS治疗的VS患者，再次SRS治疗具有相当大的疗效和较低的并发症发生率。荟萃分析结果如表6所示。我们的数据显示总体肿瘤控制率为91% (95% CI: 86% - 94%)， ARE率为6% （95% CI: 3% - 11%）。在再次SRS治疗后，59%的病变体积缩小，34%的病变稳定；相比之下，只有9%的病变进展，这表明干预的显著效果。我们的研究结果与之前发表于2021年的荟萃分析一致，表明再次SRS治疗后病变退缩率54.4%，进展率16.1%。36%的患者出现SHP， 12%和8%的患者出现CN V和CN VII功能恶化。先前的荟萃分析同样显示新的CN V和CN VII神经病变率分别为9.9%和4.3%。
先前的研究已经证明了SRS治疗在VS背景下的合理有效性，因为据报道肿瘤进展率高达20%。然而，对于Koos IV级VSs， Szymoniuk等最近的荟萃分析显示，总体肿瘤控制率为90.7%，10年肿瘤控制率为84.5%。据报道，SRS治疗后肿瘤进展的间隔时间为12 - 185个月。这个延长的时间框架表明SRS治疗的长期随访的重要性。
在初始SRS失败后，已经建立了各种选项来应用。经乙状窦后入路或经迷路入路行显微外科手术是一种治疗选择，据报道其控制率高，并发症多，包括卒中、脑脊液（CSF）漏和感染。Wise等在37例SRS治疗后进展接受补救性MS的VS患者中证实了5.4%的CN VII面瘫率和71.6%的House- Beckman (HB) I/II级率。Friedman等证实在补救性MS后13.7%发生CN VII面瘫；73例患者中只有58%维持HB I/II级。一项关于补救性手术切除作用的系统综述表明，CN VII的保留率为91.5%。在300例纳入的患者中，并发症发生率为11.3%，而脑脊液漏是最常见的并发症，发生率为3.3%。最近，文献研究了在进展性VS中的在初始主要性SRS治疗失败后，再次SRS治疗的作用。据报道，肿瘤控制率为82%至100%，相对较低的ARE率为0%至18%。Taori等人对18例进行性VS患者在初始GK失败后进行了重复GK，两次SRS治疗的中位时间间隔为64个月，第二次GK后的中位随访时间为70个月。他们证明重复GK仅在GK后4个月和21个月出现2例进展，10年肿瘤控制率为88%。SHP率为100%，而耳鸣和CN V稳定或改善率分别为100%（16/16）和83.3%（10/12）。Khandalavala等人在32例VS中显示了重复SRS的疗效，放射外科间隔的中位时间为4.8年。他们评估了中位1.8年的重复SRS治疗后的结果。在重复SRS治疗后，只有两例患者的CN VII功能恶化，显微手术提供了68%的10年无进展生存率。
Rapp等对6例初始SRS治疗后进展的VS患者进行了重复再次SRS治疗。在中位8.4年的随访中，他们显示肿瘤控制率为83%，因为6名患者中只有1名在重复再次SRS治疗后1.1年出现肿瘤进展。Fu等人对28例未手术切除的初始SRS患者和10例手术切除的患者进行了再次SRS，并在中位75个月时评估结果。对于之前未接受过切除术的患者，两次SRS治疗的中位时间间隔为52个月，重复再次SRS治疗仅导致2例进展，19例稳定。在10名未接受手术切除的患者中，中位时间间隔为35个月，在整个随访期间没有任何病变进展。Balosseir等人在一项荟萃分析中表明，SRS治疗之间的中位时间间隔为50.7个月，188个病变中有50个进展。分别有15.9%（27/170）和4.4%（8/183）的患者出现新的CN V和CN VII 麻痹。
放射副反应（ARE）是颅内辐照的后期并发症，通常在干预后6至18个月内发生。据估计，ARE的发生率可达30%。ARE可以是有症状的，也可以是无症状的。在磁共振成像（MRI）研究中，ARE表现为治疗体积内或附近的不规则强化，周围有高信号。症状可能包括头痛、恶心、听力或平衡障碍。其中一个挑战是区分ARE和肿瘤进展，两者通常具有相似的放射影像学和临床特征。我们建议前瞻性研究使用更先进的诊断工具，如基于人工智能的模型，以提高区分ARE和肿瘤进展的准确性，从而提供有价值的见解并增强临床决策。切除术、激光间质热疗法、贝伐单抗和糖皮质激素是ARE的主要治疗干预措施，而50%的病例可自发消退。
对初始SRS治疗后出现进展的VS行再次SRS治疗的背景下，我们的分析显示合并ARE率为6%，范围为0%至18%。大多数研究显示辐照后无ARE病例。在Dewan等对11例患者的研究中，ARE在2例患者中发生，仅在1例患者中出现症状。ARE表现为小脑脚中度水肿，12个月后消退。在Fu等人的研究中，28例未切除的患者中有1例出现ARE症状，患者入院并接受地塞米松和甘露醇治疗。在Taori等人的研究中，18个人中只有1个人经历了ARE，面部抽搐和面瘫加剧，感觉下降，前庭功能障碍。这些经验表明，尽管ARE发生的可能性很低，但在随访期间应仔细评估，并在发生时及时实施适当的干预措施。
尽管重复再次SRS治疗后VS患者的放射影像学和临床结果很有希望，但考虑到VS的性质及其治疗后进展的可能性，长期随访，定期影像学和临床评估在识别任何进展或并发症方面发挥着重要作用。我们建议患者定期进行MRI评估和临床评估（例如，2至5年），以确定任何恶化和并发症。
研究的局限性
我们的系统综述和荟萃分析包含了几个需要解决的局限性。一个局限性所有纳入的研究都是回顾性的，这本质上限制了荟萃分析结果的普遍性和可靠性，因为这样的设计更容易受到选择偏差和混杂因素的影响。这可能会导致有偏倚的效应估计，从而影响结果的整体有效性。此外，这些研究中缺失或不完整的数据可能呈现变异性并降低我们结果的稳健性。纳入的研究和个体数量相对较少也可能降低我们结果的统计效力。另一个局限性是其他治疗干预的存在，如初始SRS之前的照射和手术切除，这可能会影响SRS治疗后的结果。另一个局限性是在评估标准化时间点（如5年和10年随访）时无法提供准确的结果。这源于纳入研究的随访期不一致。此外，许多研究没有充分详细说明剂量和分离方案占治疗患者队列的百分比，以充分计算nBED。
结论：
我们的研究结果表明，在初始SRS治疗失败后的再次SRS治疗与有利的结果相关，包括伴低ARE率的肿瘤控制率、SHP（有效听力保留）率和CN（颅神经）恶化率。
虽然SRS是一种有效的治疗性干预措施，但在某些情况下可能会出现失败。近年来，在初始SRS失败的情况下，再次SRS治疗显示出良好的效果。我们的研究结果表明，再次SRS治疗与91%的总体肿瘤控制率和大约6%的ARE发生率相关。此外，36%的患者出现了SHP，而CN V和CN VII神经障碍加重率分别为12%和8%。我们的研究结果表明，在初始SRS治疗失败后，对适当选择的VS患者进行再次SRS治疗是一种合理的治疗选择。然而，考虑到VSs的性质及其在治疗后出现进展的可能性，长期随访，定期影像学检查和临床评估在识别任何进展或并发症方面发挥着重要作用。
