《International Journal of Radiation Oncology Biology and Physics》杂志 2023年9月15日在线发表美国 Southeast Radiation Oncology Group的Roshan S Prabhu , Tobi Akinyelu , Zachary K Vaslow , 等撰写的《单次与分割术前放射外科治疗切除的脑转移瘤的比较:PROPS-BM国际多中心队列研究。Single Fraction vs. Fractionated Preoperative Radiosurgery for Resected Brain Metastases: a PROPS-BM International Multicenter Cohort Study》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2023.09.012. ）。
目的:
术前放疗(SRS)是切除脑转移瘤(BM)的可行替代方案。大多数报道的术前SRS研究采用单次分割SRS (SF-SRS)。本研究的目的是在一个大型国际多中心队列中比较术前SF-SRS与多次分割(3-5次分割)SRS (MF-SRS)的结果和毒性。
立体定向放射外科(SRS)是大多数有限数目脑转移瘤(一般认为1 - 4个)患者的首选治疗方法，可以作为单一方式或辅助手术切除局部复发(LR)和放射副反应(ARE)的风险随着放射病灶的大小和/或体积的增大而增加，对于较大的完整病灶(3 - 4 cm)，单次分割15 Gy后2年的LR（局部复发）率估计为53%。越来越多的证据表明，对于大病变，与单次分割SRS (SF-SRS)相比，超过3 - 5次分割的多次分割SRS (MF-SRS)与改善LR和/或降低ARE风险相关由于放射性坏死在技术上是一种病理诊断，ARE被定义为与SRS后放射损伤的影像学相关，包括可逆和不可逆(通常称为放射性坏死)放射损伤对于切除的脑转移瘤，术后单次分割SRS是基于两个III期试验的标准医疗。
一项试验显示，与大体全切除后的观察相比，术后SRS改善了瘤腔局部控制，而另一项试验显示，与辅助全脑放疗(WBRT)相比，术后SRS降低了神经认知能力下降的风险。N107C试验报道，对于较大的瘤腔体积，单次剂量低至12 Gy的SRS治疗后1年瘤腔LR约为40%，尽管对局部区域的LF（局部失效）或脑膜疾病(MD)的患者进行中枢MRI检查后，1年瘤腔LR实际上可能约为20%。与单次SRS相比，术后分割SRS可能与改善瘤腔内LR和降低ARE风险相关。这是一个活跃的研究领域，目前正在进行一项III期随机试验(Alliance A071801, NCT04114981)。
术前SRS已被证明是切除脑转移瘤术后SRS的可行替代方案，与术后SRS相比，在ARE和MD发生风险方面具有潜在优势。据推测，术前SRS的MD降低是由于手术前细胞的杀灭和手术时可能溢出到周围的脑脊液。迄今为止，绝大多数已发表的关于术前SRS的文献都使用了单次SRS，目前对术前SRS的结果和毒性没有很好的描述术前放疗治疗脑转移瘤合作是一项国际多中心队列研究[PROPS-BM]，研究对象是术前SRS治疗的患者，来自回顾性和前瞻性登记。本研究的目的是比较单组分术前SRS (SF-SRS)和多次分割(3-5次分割)术前SRS (MF-SRS)的疗效和毒性。
方法和材料:
选取来自8家机构的实体癌转移性脑转移瘤患者，其中至少1个病灶术前行SRS治疗并计划切除。允许同步完整BM的SRS治疗。排除标准包括先前或计划的全脑放疗。颅内预后用累积发生率和竞争死亡风险来估计。进行倾向评分匹配(PSM)分析。
8家机构术前接受SRS并计划手术切除的患者记录纳入独立的机构伦理审查委员会(IRB)批准的回顾性或前瞻性数据库。至少有一个病灶术前接受SRS治疗并计划切除的实体癌脑转移患者纳入研究。允许对其他同步完整脑转移灶进行SRS。排除标准包括典型的放射敏感或非实体癌(如生殖细胞瘤、小细胞癌、淋巴瘤)、计划的WBRT和/或切除术后立即影像学检查外无颅脑影像学随访。手术切除和术前SRS由各中心决定。需要立即或紧急手术减压的患者进行了初始切除术，未包括在本研究队列中。术前SRS患者应考虑从手术切除中获益并经类固醇治疗症状改善或稳定的患者。
患者选择和术前SRS治疗、技术和时间的详细信息先前已发表。简而言之，使用无框架或框架固定系统进行SRS。SRS剂量、分割、计划靶体积(PTV)边缘外扩的使用和大小，以及术前SRS与计划手术之间的时间间隔均根据各机构方案而非中心规定。覆盖靶标一般为至少99%的靶标受照处方剂量(D99≥100%)，同时使适形性指数和梯度指数最小化。术前增强MRI脑成像勾画待切除病灶，定义为总肿瘤体积(GTV)。术后随访按机构惯例，但一般情况下，患者均在切除后6 - 12周通过临床检查和脑MRI(有或没有对比增强)进行评估。此后每3至4个月对患者进行定期临床检查和MRI脑成像，除非临床指示在更早的时间点。颅内复发的抢救治疗并不是中心强制要求的，而是由主治医生决定的。
来自8个三级医疗中心的404例患者和416个术前治疗的指数病变被纳入该队列。术前SRS于2005年在一家机构启动，纳入该队列的大多数患者在2017 - 2021年期间接受治疗。分别采用单次和多次分割术前SRS治疗317例(78.5%)和87例(21.5%)。在87例术前接受MF-SRS治疗的患者中，80例(92%)接受3次分割SRS治疗，7例(8%)接受5次分割SRS治疗。单次分割SRS的中位剂量为15 Gy(四分位数范围[IQR] 14 -17 Gy)， 3次分割为24 Gy (IQR 24 - 24 Gy)， 5次分割为27.5 Gy (IQR 25- 30 Gy)。术前接受3次或5次MF-SRS治疗的患者合并为一组进行分析。存活患者的中位颅脑影像学随访时间为18.1个月(IQR为7.9 -31.1个月)。在未匹配队列中(n=404)， SF-SRS组和MF-SRS组在表现状态、活动性全系统疾病状态、GPA评分、手术切除类型、SRS固定、SRS平台、PTV边缘外扩的使用和范围以及术前SRS完成和手术之间的中位天数等方面存在显著的基线不平衡。
结果:
研究队列共纳入404例患者，共切除指数病变416个，其中接受SF-SRS的患者为317例(78.5%)，接受MF-SRS的患者87例(21.5%)。SF-SRS的中位剂量为1次15 Gy, MF-SRS的中位剂量为3次24 Gy。单变量分析表明，与MF-SRS相比，SF-SRS与较高的瘤腔局部复发率(2年:16.3% vs. 2.9%， p=0.004)相关，多变量分析也证实了这一点。PSM得到81对配对(n=162)。PSM分析还显示，SF-SRS患者的瘤腔内LR（局部复发）发生率显著高于前者的(2年:19.8% vs 3.3%， p=0.003)。在两种分析中，两组之间的放射副反应(ARE)、脑膜疾病(MD)或总生存期(OS)均无差异。
讨论：
对于较大的完整肿瘤和术后手术瘤腔，分离SRS是一个活跃的研究领域，主要在回顾性研究中证明了MF-SRS潜在改善局部控制(LC)和/或ARE风险的证据。迄今为止，绝大多数已发表的关于术前SRS的文献都使用了SF-SRS，而术前MF-SRS的结果和毒性风险在更大的患者队列中没有得到很好的描述。
对2008年至2017年发表的观察性研究的荟萃分析表明，对于直径约2 - 3cm的完整病变，与SF-SRS相比，MF-SRS的1年LC的数值改善率分别为93%和78% (p=0.18)。然而，对于直径>3cm的病变，没有数值差异，SF-SRS的1年LC为77%，MF-SRS为79% (p=0.76)。与SF-SRS相比，术后1年LC中使用MF-SRS治疗大(>3cm)腔的比例分别为86%和62% (p=0.13)。对于直径2 - 3cm的完整病变，与SF-SRS相比，MF-SRS的1年放射性坏死风险也有所改善(分别为7%对23%，p=0.003)。对于直径为3cm的完整病变(分别为7%和12%，p=0.29)和直径为3cm的瘤腔术后SRS(分别为8%和7%，p=0.85)，两组间的放射坏死发生率无差异。有一项正在进行的III期随机试验，将术后SF-SRS (12 - 20 Gy，取决于瘤腔体积)与MF-SRS (瘤腔体积<30cc，27 Gy，3次分割；和体积>30cc,但最大直径小于5cm，30Gy，5次分割，联盟A071801, NCT04114981)。HyTEC对完整脑转移瘤的荟萃分析报告，在标准RTOG 90-05的 SF-SRS剂量后，分别是<2厘米、2 - 3厘米和3 - 4厘米的完整脑转移的2年建模的LR率约为10%，35%和50%;。与此相比，对于2- 4厘米的完整病变，在3次27 Gy或5次30 Gy后，2年的LR率为25 - 30%。基于这些数据，作者的建议是强烈考虑对>2厘米的完整病变进行MF-SRS。
术前SRS已被证明是切除脑转移灶术后SRS的可行替代方案，在ARE和MD风险方面具有潜在优势。然而，迄今为止，大多数已发表的关于术前SRS的文献都使用了SF-SRS，尽管最近有一些出版物包括使用MF-SRS治疗的患者。回顾性研究了来自2个机构的53例患者的55个指数病变，术前使用24 - 25 Gy的3 - 5次MF - SRS无瘤腔LR事件(0%)，3例2 - 3级放射性坏死事件(5.5%)，1例MD事件(2%)。同一组比较术前和术后SF-SRS和MF-SRS作为4组，对瘤腔内LR、MD和/或≥2级放射性坏死的复合终点进行比较术后SF-SRS的复合终点发生率为0% (n=10)，术后MF-SRS为17% (n=189)，术前SF-SRS为15% (n=27)，术前MF-SRS为8% (n=53)。另一项研究报告了术前SRS治疗28例29个指数病变的结果，其中18例病变采用MF-SRS治疗。MF-SRS (n=18)后的瘤腔内LR、MD和ARE的粗算发生率分别为6%、6%和6%，而SF-SRS (n=11)后的发生率分别为9%、0%和0%。在本研究中，在未匹配队列、多变量分析以及本研究的匹配队列分析中，术前MF-SRS与显著降低瘤腔LR风险相关。24 Gy，相比15 Gy的单次中位剂量的37.5 Gy，3次分割中位剂量的43.2 Gy的生物效应剂量(BED10)较高，这可能是改善瘤腔LR的机制。MF-SRS对瘤腔LR的改善似乎并不依赖于病变GTV体积，至少在本研究中切除的病变GTV体积的代表性范围内(约85% 最大直径>2厘米)。
在匹配队列分析中，与SF-SRS相比，MF -SRS还与瘤腔LR、任何级别ARE或结节性MD的综合终点风险显著降低相关。此外，术前SF-SRS或MF-SRS后MD和症状性ARE的发生率均显著较低，且MD无显著差异。术前MF-SRS后ARE的风险似乎与PTV边缘外扩的程度有关，相较≤1mm，PTV边缘外扩>1mmA的RE发生率明显较高。
本研究存在一些局限性，包括观察性非随机设计、非均匀给药和PTV边缘扩张的使用、缺乏中枢影像学回顾、缺乏关于全身治疗的额外信息，包括中枢神经系统主动全身治疗，以及倾向评分匹配后几个变量的剩余基线不平衡，包括PTV边缘外扩。虽然PSM可以减少偏差，从而可能更好地估计因果推理，但它有一些局限性，包括在匹配过程中丢弃案例，从而效率低下，降低了统计功率。此外，匹配是通过从已知和测量变量得出的倾向得分来执行的。不可能估计未知或未测量变量引起的残留混杂。考虑到本研究的假设性质，我们也没有对多重比较进行统计控制。优势包括国际多中心参与，大患者群体，详细的信息和复发模式分析，以及使用倾向评分匹配等统计技术，以潜在地减少混杂和偏倚的影响。
结论:
在未匹配和PSM分析中，术前MF-SRS与显著降低瘤腔LR（局部复发）风险相关。基于分割治疗的ARE、MD或OS无差异。MF-SRS可能是切除脑转移瘤新辅助放疗的首选选择。还需要进一步的确证性研究。一项单次分割术前与术后SRS (NRG-BN012)的III期随机试验(NCT05438212)正在进行中。
在未匹配队列、多变量分析和匹配队列分析中，术前MF-SRS与显著降低的瘤腔LR风险相关。在匹配队列分析中，与SF-SRS相比，MF-SRS还与瘤腔LR、任何级别ARE或结节性MD的综合终点风险显著降低相关。基于分割的ARE、MD或OS无差异。在这种情况下，PTV边缘外扩的程度与ARE的风险显著相关，尤其是MF-SRS。PTV边缘外扩≤1mm的三次分割MF-SRS可能是切除脑转移瘤新辅助放疗的首选;>2厘米大小。MF-SRS是否对小于2厘米的病变有利，在本研究中没有很好地代表，仍然是一个悬而未决的问题。还需要进一步的确证性研究。一项单次分割术前与术后SRS (NRG BN012)的III期随机试验目前正在进行中并正在招募(NCT05438212)。
