《Eurppean Journal of Surgical Oncology》杂志 2024年9月 10日在线发表英国、土耳其的Julian Cahill , Alperen Sozer , John Yianni ,等撰写的《立体定向放射外科治理前颅内转移瘤的进展:回顾性队列分析。Progress of intracranial metastases during the interval before stereotactic radiosurgery, a retrospective cohort analysis》（doi: 10.1016/j.ejso.2024.108676.）。
简介:
颅内转移性疾病的发病率在世界范围内呈上升趋势。作为一种有价值的治疗方式，立体定向放射外科需要详细的成像，本研究评估了治疗当天获得的成像与历史或转诊成像之间的差异。
无论是在国内还是在国际上，原发性癌症发病率都在上升。颅内转移性疾病的患者数量也在迅速增加，这也许并不令人意外。造成这种情况的原因可能是多方面的，包括在治疗一些原发性癌症(如黑色素瘤和乳腺癌)方面取得的重大进展，沉积物数量的真正增加，以及成像技术的进步和可用性的提高。最近，2019年NICE指南提倡即使在无症状患者中也要进行颅成像，例如II期和III期肺癌患者也要以治愈为目的进行治疗，这导致更多患者被诊断为颅内转移性疾病。
脑转移瘤是成人中最常见的有症状的颅内实体瘤。据估计，英国每年约有16-27,000名新确诊癌症患者。这些患者中高达40%会发展为脑转移瘤，这表明在病程中有6000-10,000名患者会发展为颅内转移性疾病。从历史上看，未经治疗的患者的中位生存期为2个月，而全脑放疗(WBRT)患者的中位生存期仅为4或5个月。在过去十年左右的时间里，立体定向放射外科(SRS)已经成为颅内转移性疾病患者的主要治疗选择，可以作为主要治疗方法，也可以与手术或WBRT同时进行。SRS治疗后的总生存期(OS)已被证明可达14个月，这与手术相似，但更具成本效益且侵袭性较小。
SRS可以在不同的平台上使用不同的治疗途径，以达到良好的效果。在英国谢菲尔德的国立立体定向放射外科治疗中心，患者接受治疗的基础是参考脑MRI结合NHS接受标准。在治疗当天，患者接受额外的安装好立体定向框架的脑MRI。本研究的目的是确定诊断或转诊影像是否代表治疗当日的疾病负担。
材料和方法:
进行了一项回顾性队列研究，评估13个月期间所有转诊影像符合条件的患者，并将该影像与治疗当日的影像进行比较。比较不同影像间新增转移灶数目、体积及体积差异。
为了研究转诊和治疗成像之间的差异(如果有的话)，在2018年1月至2019年1月期间，在英国谢菲尔德皇家哈勒姆郡医院国家立体定向放射外科中心，对所有诊断为颅内转移性疾病的连续患者进行回顾性队列检查，以进行SRS治疗，检查转诊扫描和治疗当天获得的扫描之间的变化。NHS委托委员会立体定向放射外科临床参考小组指南规定，接受SRS治疗的患者必须具有东部肿瘤合作组(ECOG)表现量表评分为0或1分，预期预后大于6个月，可获得进一步的全身治疗，总体颅内肿瘤负荷小于20 cm3。
2.1. 纳入标准和数据采集
原始的转诊MRI扫描被检查，只有在1.5或3T机器上获得至少T1后对比序列的转诊扫描患者，最大层厚为1.5 mm，最大间隙为1.5 mm被纳入研究。选择这些标准是为了尽量减少在初始扫描时出现的病变的任何偏差，但这些病变不是扫描参数的结果。
未采用其他排除标准。对于每一位纳入的患者，电子数据库和病例档案被审查，以确定原发疾病。记录转诊扫描和治疗的日期。在任何情况下，由于转移性沉积物的体积或数量，治疗被分割或分期，也被视为单次治疗，只有第一次治疗扫描用于比较目的。
转诊扫描被导入Leksell GammaPlan®(Elekta AB, Stockholm, Sweden)软件，并勾勒出转移性沉积物。所有的影像都由神经放射影像学顾问检查。一旦标记，图像将与各自的治疗扫描一起注册。计算转移性沉积物的数量，并使用相同的软件计算体积。
2.2. 统计分析
使用SPSS®Statistics (version 27, IBM®Corp.， USA)进行统计分析。报告中位数的四分位数范围分别为第25和第75百分位(IQR)。相对体积变化以原始的百分比计算，将体积变化除以转诊扫描时测量的体积并乘以100(即疾病体积增加一倍将表示为增加100%，如果它增加三倍，则表示为增加200%)。使用皮尔逊卡方进行分类变量之间的独立性检验。使用独立样本Kruskal-Wallis检验比较连续变量之间的组差异，并报道渐近p值。Kruskal-Wallis检验后的两两比较采用Dunn检验，多重比较的p值采用Bonferroni校正进行调整，并以每组的平均排名报告。二元变量间比较采用Mann Whitney U检验。所有统计检验均采用0.05的α水平。这项研究是按照地方和国家的道德准则完成的，并得到了皇家哈勒姆郡医院审查委员会的批准(参考编号:STH 9482)。
结果:
在获得诊断或转诊扫描和治疗成像之间的中位数间隔为19天。即使是间隔时间最短的一组(最多2周)，50%的患者也至少有一个额外的沉积物。这组中75%的人体积增加了。间隔时间越长，体积增大越快。
在纳入研究的13个月时间内，179例治疗符合纳入标准。人口统计数据如表1所示，包括原发性肿瘤来源、平均年龄和既往治疗(如果有的话)。即使在一周内接受治疗的患者亚组中，45%的患者在治疗扫描中表现出至少1个额外的转移性沉积物，而在转诊扫描中没有显示出来，10%的患者表现出8个或更多的额外沉积物(图1A)。同一组的中位相对体积变化为13.76%(范围:0 - 124.93%)，并且随着间隔的增加而增加(图1B)。治疗1、2、3、4、5、6周以上患者的中位相对容积变化(IQR)分别为13.77%(0 ~ 46.54)、15.45%(0.18 ~ 52.15)、35.34%(5.67 ~ 138.64)、72.45%(6.55 ~ 181.8)、187.78%(72.42 ~ 299.01)、148.15%(3.55 ~ 382.42)。
图1。在数周内沉积物数量增加，相关体积变化。A:条形图显示了在治疗扫描中出现额外转移性沉积的患者的百分比。出现8个或更多额外转移性沉积的患者作为单独的部分呈现。B:显示数周内相关体积变化中位数的折线图。点表示中位数增量，误差条表示第25和75个百分位数。
一名患者在转诊扫描中有16个转移灶，3周后，在治疗扫描中，该患者被观察到有53个转移灶，不幸的是，无法治疗。该患者的资料未从以下分析中排除。另一位间隔7周的患者在治疗扫描上出现77个沉积物，与转诊扫描中观察到的17个沉积物相比，显示了60个额外的沉积物。该患者经临床重新评估，由于总体积小于20 cm3，采用分期治疗方案。
3.1.组截断值
从转诊扫描到治疗成像(IQR)的中位时间为19(12-29)天。根据这些数据，将个体治疗分为三组之一:早期组(1 - 14天 n = 56)，中间组(15-28 天, n = 75)，晚期组(29+ 天, n = 48)。这些组的统计中位数见表2。
表1根据周分组，研究人群的年龄，原发恶性肿瘤和既往治疗信息。括号内的值为垂直百分比，除非另有说明。SE =标准误差，WBRT =全脑放疗。
表2沉积物的数量和体积以及根据分组划分的两次扫描之间的差异。数值为中位数，括号内为第25和第75百分位数的四分位数范围。*表示给定变量组间分布差异具有统计学意义。†、‡或§在该变量的组间两两比较中表示显著差异。四分位间距。
3.2. 转移性沉积物数量
比较转诊MRI和计划MRI中出现的转移灶数量，106例(59.21%)患者出现了额外的转移灶。在所有治疗中，25%的患者在治疗当天显示了3个或更多的额外沉积物，最多可达60个。每个调查组的中位数沉积物计数及其各自的四分位数范围见表2。即使在早期治疗组，56例治疗中有28例(50%)在治疗MRI上显示至少1例额外转移。Pearson卡方分析显示，两组间额外转移灶的存在差异无统计学意义(χ2 (2) = 3.160, p = 0.206)。
3.3. 容积性疾病的范围
转诊和治疗扫描(IQR)的中位容积差为380 mm3(31.30-1914.10)。148例(82.7%)患者体积增加。早期治疗组体积增加75.0% (n = 42)，中期治疗组增加84.0% (n = 63)，晚期治疗组增加89.6% (n = 43)。两组间体积增加的差异无统计学意义(χ2 (2) = 3.995, p = 0.136)。每个研究组的中位体积和体积差异及其各自的四分位数范围见表2。采用独立样本Kruskal-Wallis检验比较各组之间的分布。转诊扫描中转移瘤的测量总体积(χ2 (2) = 9.300, p = 0.010)、扫描间转移瘤体积差异(χ2 (2) = 10.314, p = 0.006)和相对变化(χ2 (2) = 31.184, p < 0.001)差异均有统计学意义。治疗扫描中测量的体积在三组之间没有显着差异(χ2 (2) = 1.496, p = 0.473)。采用Bonferroni校正对统计显著性差异进行两两比较，并报告调整后的p值，括号内的值为所提到的检验中各自组的平均秩，除非另有说明。转诊扫描测量的体积在早期(105.38)和晚期(74.50)组之间有显著差异(p = 0.007)，但在中间周(88.43)和早期或晚期组之间没有观察到任何差异(p = 0.192, p = 0.437;分别)。同样，晚期治疗组(105.86)与早期治疗组(73.56)相比，mm3体积增加有显著性差异(p = 0.004)，而中期治疗组(92.12)与早期治疗组(73.56)相比，两者均无显著性差异(p = 0.451, p = 0.126)，见图2A。然而，相对体积变化在晚期组(120.35)和中期组(90.29)(p = 0.005)、中期组和早期组(63.59)(p = 0.010)以及晚期组和早期组(p < 0.001)之间的分布差异显著，如图2B所示。结果表明，在大多数脑转移瘤患者中，从转诊到治疗，即使间隔很短，疾病的体积范围也有统计学上显著的变化。此外，在转诊和治疗扫描之间间隔较长的患者中，预计体积和比例变化更大。
图2。组间体积变化差异。A:箱线图(Tukey)显示了每个被调查组的转诊扫描和治疗扫描之间的体积变化差异(mm3)。* 2个异常值(每组1个)大于10 cm3的增加没有显示在图B:显示转诊和治疗扫描之间相对变化(%)的箱线图上。提出了显著的Kruskal-Wallis两两比较结果。
3.4. 全身治疗的效果
在队列中，74.9%的患者接受了化疗和/或免疫治疗。推荐扫描病灶计数(U = 3427, z = 1.399, p = 0.162),治疗扫描病灶计数(U = 3477, z = 1.550, p = 0.121),沉积物数目差异(U = 3336, z = 1.114, p = 0.265),在转诊扫描时的体积(U = 2602.5, z =−1.372,p = 0.170),在治疗扫描时的体积(U = 2774, z =−0.801,p = 0.423),体积差异(U = 3092, z = 0.257, p = 0.797)和相对体积差异(U = 3408, z = 1.310,P = 0.190)在接受全身治疗的患者与未接受全身治疗的患者之间无显著差异。当对在转诊扫描和治疗扫描之间接受全身治疗的患者亚队列(n = 134)进行调查时，与整体队列结果相似，50% (n = 8)在一周内接受治疗的患者和56.1% (n = 23)在两周内接受治疗的患者在治疗扫描上至少出现了1个额外的转移性沉积。在该亚队列中，两次扫描的体积差异(χ2 (2) = 13.930, p < 0.001)和相对变化(χ2 (2) = 31.038, p < 0.001)在组间也有显著差异。早期治疗组mm3体积增加(50.26)与中期(70.02)(p = 0.041)和晚期(82.14)(p = 0.001)治疗组比较差异有统计学意义，但中期和晚期治疗组比较差异无统计学意义(p = 0.409)。相对体积变化在晚期组(93.10)和中期组(66.15)(p = 0.003)、中期组和早期组(44.93)(p = 0.024)、晚期组和早期组(p < 0.001)之间分布差异显著。
讨论：
与治疗扫描相比，在参考扫描上可见的转移性沉积物数量有显著差异，在前两周高达50%。由于目前结果的局限性，这些病变的一部分可以通过治疗扫描使用双剂量对比剂而参考扫描仅使用单剂量造影剂来解释，然而，作者并不认为这可以解释所见的所有差异。此外，体积的变化也不能用这个来解释。虽然转移性沉积在数量和体积上的进展并不令人惊讶，但其发生的速度可能会让一些人感到惊讶。这项研究表明，即使在最初的参考扫描一周内，在数量和体积上也有可能进展，这对计划治疗有影响。
即使患者在诊断和SRS之间接受了全身治疗，结果也不会改变。50%的患者会出现新的转移性沉积，并且随着时间的推移，体积会显著增加。
一项较早的研究调查了预测其他转移存在的因素，并得出时间间隔不能预测的结论。虽然本研究在治疗当天采用了与本研究相似的双剂量造影剂，但对预处理扫描的层厚没有限制，作者表示，尽管治疗扫描为2mm，但没有预处理扫描的层厚小于5mm。该研究报告约30%的患者有额外的沉积物。目前的研究结果还表明，患者是否有额外的转移与时间无关。但在治疗日扫描中发现额外转移的发生率高于先前研究的。
一项相对较新的研究在逐个病灶的基础上检查了肿瘤的生长情况，发现每天0.02毫升或14天内平均体积增加1.35倍。他们还表明，计划靶体积(PTV)边缘外扩为1mm仅有助于覆盖47.6%所检查的病变，而在他们的研究中，需要4mm的PTV边缘外扩才能覆盖95.7%的肿瘤。本研究的结果表明，在最多14天内接受治疗的患者中，体积增加了75%。这些发现对治疗计划具有重要意义。显然，我们不仅担心转诊扫描的治疗计划可能会遗漏其他肿瘤，而且即使有PTV边缘外扩，已知的肿瘤也可能治疗不足。
对颅内转移性疾病的SRS治疗不足不应掉以轻心。SRS优于WBRT的主要原因之一是，SRS治疗的认知毒性风险较低，且OS益处与WBRT的相似。根据不同的研究报告，在这种情况下，SRS治疗的效率来自约85 - 92%的高的局部控制率，特别是当使用较艘高剂量(21-24 Gy)时。正如预期的那样，SRS治疗的远程控制效益是有限的，因为这并不是该模式一开始的预期效益。由于所有这些原因，SRS治疗应侧重于识别所有转移性沉积，并治疗所有合适的病变，以释放其全部潜力。
尽管存在这些担忧，但仍有几个重要问题需要解决。其中最重要的是与结果有关。在治疗当天或短时间内(如48小时)重复成像的单位与在治疗时使用转诊扫描计划可能在一到两周之间的单位之间的结果有差异吗?如果在一到两周的间隔后影像学上出现新的转移性病变，是否意味着患者在治疗两周后会继续出现新的性病变?目前广泛使用的治疗方案是三个月的随访扫描。不用说，有些病人确实有进一步的肿瘤需要额外的治疗，但相当多的人不需要。有研究倾向于根据风险水平制定个性化随访方案。然而，需要进一步的研究来令人满意地回答这些问题。
结论:
这些结果表明，在转诊和治疗影像之间的时间间隔中，颅内转移性疾病患者的疾病负荷与数目和体积相关。这对计划路径具有重要意义，以确保转移性沉积不会被遗漏或治疗不足。
我们的研究结果表明，与以往的转诊扫描相比，在治疗当天拍摄的针对转移性肿瘤的治疗成像方案更有可能显示出额外的病变和/或体积增大的疾病。这种进展可能很重要，以至于治疗方式不再适合患者，或者可能需要改变治疗计划(例如分期)。相反，通过利用历史成像，肿瘤可能没有治疗和或明显治疗不足。SRS治疗提供者需要根据他们的个人治疗途径和用于提供SRS治疗的平台仔细考虑这些发现。
