【文献快递】复发性中枢神经系统孤立性纤维瘤治疗的挑战

《Cureus》杂志 2024 年9月4日在线发表印度卢迪亚纳Dayanand Medical College and Hospital的Gaurav Bector , Shubam Trehan , Prateek Jain ,等撰写的病例报道《复发性中枢神经系统孤立性纤维瘤治疗的挑战:1例报道，Challenges in the Management of Recurrent CNS Solitary Fibrous Tumors: A Case Report》（doi: 10.7759/cureus.68661. ）。

中枢神经系统孤立性纤维瘤(SFTs)是一种罕见的间充质肿瘤，其组织学特征多样，可良性可恶性。其较高的转移和复发机会对诊断和治疗提出了重大挑战。

在这项研究中，我们提出了一个53岁的女性复发性颈椎SFT，最初诊断为12年前。患者接受了多次手术切除，包括椎板切除术和伽玛刀放射外科，以及替莫唑胺、贝伐单抗和帕唑帕尼（pazopanib）治疗。尽管采取了这些干预措施，她的病情仍持续恶化，癌症扩散到重要的中枢神经系统部位。

本研究证明了中枢神经系统SFTs的局部侵袭性及其复杂的治疗方法，包括手术切除、放疗和全身化疗。因为现有的方法不能满足所有的要求，且在中枢神经系统SFTs的靶向治疗研究中仍然落后，本研究强调需要新的治疗方法。因此，重要的是制定个性化的治疗策略，为患者影响这些困难的条件。

引言

孤立性纤维瘤(Solitary fibrous tumors，SFTs)是一种罕见的起源于间质的肿瘤（uncommon neoplasms of mesenchymal origin），可发生在包括中枢神经系统(CNS)在内的多种解剖部位。它们最初被称为血管外皮细胞瘤（hemangiopericytomas），其年发病率约为百万分之一，这使得它们非常罕见。SFTs有广泛的临床频谱，取决于位置，特别是在中枢神经系统，主要影响个体在他们的五六十岁的生活。临床表现为头痛、神经功能障碍或颅内压升高。其局部复发和远处转移的可能性使其长期管理和预后复杂化。

组织学检查显示梭形细胞随机排列。免疫组化(IHC)研究显示CD34、Bcl-2、CD99和vimentin呈阳性，而S100、desmin和细胞角蛋白呈阴性。Ki-67指数与肿瘤进袭性和复发倾向相关，但在不同患者之间可能存在差异。主要治疗包括手术切除，但这可能因涉及关键中枢神经系统部位而受阻。通过放疗和手术切除后的伽玛刀等放射外科治疗的应用，可以治疗残留病变，降低复发风险。尽管如此，仍有很高的复发和转移机会。包括替莫唑胺或贝伐单抗在内的化疗在控制疾病进展方面取得的成功有限。一个例子是酪氨酸激酶抑制剂，如帕唑帕尼，已被证明对治疗软组织肉瘤(如SFTs)有效。然而，由于高血压等不良影响需要调整剂量，其使用通常受到限制。

病例展示

来自波多黎各的一名53岁女性，有明显的颈椎复发性SFT病史，术后(S/P)多发性椎板切除术，目前服用帕唑帕尼400 mg PO，每24小时一次，因社区获得性肺炎引起的发热、呼吸困难和疲劳而就诊于急诊科。她的病史包括继发于颈椎SFT的脑转移、化疗、伽玛刀手术以及过去几年甲状腺功能减退。12年前，她在出现头痛和颈部疼痛后被诊断为C1级髓外硬膜内SFT，但由于外部治疗，可获得的信息有限。肿瘤在没有放射治疗的情况下成功切除。组织学显示CD34、Bcl-2、CD99、vimentin阳性，Ki-67指数高达20%。8年后，患者出现了缓慢进行性严重的间歇性左侧头痛。MRI显示转移至小脑(无小脑征象)、颈髓交界处及颅内多发部位(图1D)。

图1.MRI图像显示术后颈椎改变和转移性孤立纤维性肿瘤部位。

(A)脊柱矢状面T1 MRI序列，平扫，显示颈椎肿瘤切除和椎板切除术后的变化。(B)平扫的脑轴向T1 MRI序列显示0.7 cm均匀增强左侧旁位小脑肿块(白色箭头)。(C)平扫的颈椎矢状面T1 MRI序列显示C3处1.2 cm腹侧硬膜外肿块伴腹侧硬膜囊消融(白色箭头)。没有椎管或神经孔狭窄。(D)胸椎矢状位T1 MRI序列未加对比，显示T5背侧硬膜外肿块0.7 cm，无明显肿块占位效应和脊髓畸形(白色箭头)。

MRI:磁共振成像

她接受了C1-C2水平的切除，随后进行了放射治疗。后续手术包括C2-C3和C3-C4椎板切除术和伽玛刀手术，导致双侧肌无力(下肢>上肢)。

患者开始使用替莫唑胺和贝伐单抗，接受11个周期的化疗。在此期间，发现并切除了乳腺结节，诊断为纤维腺瘤。尽管化疗，肿瘤进展，引起明显的右侧无力和疼痛，需要C5/C6硬膜内髓外肿瘤切除术和C5/C6椎板成形术。术后，停用替莫唑胺和贝伐单抗方案，开始使用帕唑帕尼(400 mg PO，每24小时1次)。剂量逐渐增加到800毫克，但后来由于高血压的常见副作用而减少到400毫克。9个月后，随访扫描显示C3处肿瘤增大，颅内病变稳定。患者出现双侧上肢和右下肢无力加重，促使再次C3肿瘤切除和C2-C3椎板切除术。术后影像学证实颅内病变稳定，无残留肿瘤。通过一个疗程的抗生素治疗成功地治愈了她的肺炎。患者的时间表已在表(表1)中提及。

表1。本表概述了患者整个临床过程中的关键事件和治疗方法。

SFT:孤立性纤维性肿瘤;C1, C2, C3, C4, C5, C6:颈椎1到6;MRI:磁共振成像;LL:下肢;UL:上肢;PO:口服;ED:急诊科;CD:分化抗原;Bcl-2: b细胞淋巴瘤2;Ki-67: Ki-67增殖指数

本研究强调了中枢神经系统(CNS)孤立性纤维瘤(SFTs)的进袭性和复发性，以及目前可用治疗方式的后续失败。

病理生理学和诊断

组织学上，SFTs呈梭形细胞无模式排列，免疫组化染色CD34、Bcl-2、CD99和vimentin呈阳性，S100、desmin和细胞角蛋白呈阴性。C1水平初始肿瘤的Ki-67指数高达20%，提示其具有进袭性生长和复发的可能性(表2)。

当SFT累及中枢神经系统时，通常表现为颅内压升高，包括持续性头痛和神经功能障碍。肿瘤发展为3级肉瘤及其中枢神经系统转移的能力突出了其进袭性和恶性行为。

治疗挑战和策略

由于这些肿瘤的关键位置，完全手术切除边缘清晰是困难的。在我们的患者中，需要多次手术来治疗复发和转移，强调需要多学科方法。尽管多次手术，患者仍持续出现肿瘤进展和复发。

伽玛刀放射治疗危重位置肿瘤的应用进一步强调了靶向放疗在SFTs治疗中的作用。研究表明，辅助放疗可预防局部复发，但尚不清楚其对总生存率的影响。由于分子表征的最新进展，NAB2-STAT6融合癌基因的鉴定已成为SFT的特异性细胞遗传学标志，参与血管内皮生长因子(VEGF)的过表达。这些特殊的生物学特征促进了抗血管生成药物的成功评估。总的来说，抗血管生成疗法在晚期/转移性SFT中显示出显著的活性。然而，这些有希望的结果需要进一步的研究来验证，包括随机III期试验和生物转化分析，以了解和预测疗效和耐药机制。虽然免疫疗法的治疗潜力仍然难以捉摸，但应考虑使用抗血管生成药物作为一线治疗。

系统性疗法

在我们的病例中，替莫唑胺和贝伐单抗经常用于晚期或转移性SFTs的全身治疗方案疗效有限。这与其他报道SFTs患者化疗反应不同的研究结果相关联。酪氨酸激酶抑制剂，如帕唑帕尼（pazopanib），通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体来靶向血管生成，这对肿瘤的生长和转移至关重要。在停用替莫唑胺和贝伐单抗后，由于高血压，患者在几次初始剂量调整后继续使用帕唑帕尼400mg。值得注意的是，尽管疾病得到了一定程度的控制，但肿瘤仍在继续发展，这凸显了目前SFTs全身治疗的局限性。各种研究表明，pazopanib可以稳定部分患者的疾病进展，但其疗效往往受到副作用的限制(表3)。

表3孤立性纤维瘤的分子靶点及治疗策略。EGFR，表皮生长因子受体;VEGF:血管内皮生长因子;PDGFR，血小板衍生生长因子受体;KIT:原癌基因c-kit;mTOR:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白;NAB2:神经母细胞瘤扩增序列2;STAT6:信号转换器和转录激活器。

长期监测与预后

定期随访影像学对监测疾病进展至关重要。即使在本病例中进行了积极的多模式治疗，患者仍经历了12年的复发和进行性疾病。中枢神经系统SFTs患者的预后取决于手术切除程度、肿瘤分级和对辅助治疗的反应。高级别肿瘤，如3级肉瘤，预后较差。

未来的发展方向

由于目前的治疗方式反应有限，因此应该探索一种针对SFT发病机制的新治疗方法。免疫疗法有可能改变这种高复发率肿瘤的预后。免疫检查点抑制剂，如派姆单抗和纳武单抗，通过阻断PD-1/PD-L1通路增强对肿瘤的免疫应答，从而增强机体对肿瘤的免疫应答，可能有效治疗SFTs。基于遗传和分子谱的个性化方法有利于管理像NAB2-STAT6融合癌基因这样的SFT。这种方法通过关注肿瘤独特的分子驱动因素，提高了治疗效果，减少了副作用。分子谱分析允许精确选择治疗方案，预测补救反应，并调整计划，以对抗耐药性。通过将治疗方法与肿瘤的基因组成结合起来，个性化的治疗方法可以改善结果，并将负面结果降至最低，从而超越了一般化的治疗技术。

结论

本病例显示了中枢神经系统SFTs的进袭性行为和这些肿瘤的难治性。尽管多次手术，放射治疗，和全身治疗，我们的病人的肿瘤复发和进展。这个例子表明了综合多学科治疗方法的重要性，以及对复发或转移的长期监测。事实上，目前可用的全身治疗不是很有效，这表明迫切需要进一步研究更好的治疗方案。分子生物学和遗传学的最新进展可能为中枢神经系统SFT患者的免疫治疗等新治疗方法铺平道路。