《Acta Neurochir (Wien)》在线发表 2024 年9月9日在线发表多米尼加、靶向、美国、印度的Anderson Brito , Jackson Daniel Sousa Silva , Fernando Terry ,等撰写的《等待和扫描方法或立体定向放射外科治疗后中小型前庭神经鞘瘤的听力保护和生活质量:系统综述和荟萃分析。Hearing preservation and quality of life in small to medium sized vestibular schwannomas after a wait and scan approach or stereotactic radiosurgery: a systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1007/s00701-024-06249-x.）。
背景:
前庭神经鞘瘤(VS)的治疗包括保守的“等待扫描”(WAS)方法、立体定向放射外科(SRS)或开颅显微手术切除之间的选择。目前，对于中小型VS的最佳管理方法尚无共识。本研究旨在比较初始接受WAS与SRS治疗的中小型VS患者的听力相关结果。
前庭神经鞘瘤是由第八颅神经的雪旺细胞引起的良性神经鞘肿瘤。它们占所有颅内肿瘤的8%，是成人中最常见的桥小脑角(CPA)肿瘤[29]。这些肿瘤通常会引起多种症状，包括同侧听力丧失、耳鸣、头晕和平衡丧失，较大的肿瘤更常因肿块占位效应和脑积水而出现严重症状。VS的治疗选择取决于肿瘤大小、临床表现和患者状况，包括等待扫描(WAS)方法、立体定向放射外科治疗(SRS)或显微外科手术切除，手术通常用于大的VS。
根据Sterkers等的研究，VS可以根据管外成分的小(≤20 mm)、中(≤30 mm)、大(<40 mm)或大(>40 mm)进行分类。目前，对于没有实质性脑干压迫的中小型VS患者的最佳初始处理方法存在争议。此外，管内VS患者通常接受初始WAS监测肿瘤行为。然而，VS表现出不同的生长模式，一些肿瘤在最初发现后可能会加速生长，而另一些肿瘤则保持稳定并继续生长或进入一段静止期，肿瘤大小稳定。最近的研究，包括V-REX随机临床试验，已经发表，之前的荟萃分析评估了SRS或WAS治疗的VS患者的局部肿瘤控制和听力结果。然而，该荟萃分析并未涉及SRS和WAS对中小型肿瘤或VS患者生活质量的影响。
最近，2020年欧洲神经肿瘤协会(EANO)比较了中小型VS患者的管理，包括WAS、SRS和开放式显微手术。尽管做出了这些努力，但对于较小的VS尚未达成共识，因此，我们的研究旨在进行一项更新的荟萃分析，以评估这些结果，特别是在接受SRS或WAS治疗的中小型VS患者中。
方法:
使用PubMed/MEDLINE、Embase和Cochrane对截至2023年12月8日的现有文献进行系统综述。采用随机效应模型进行荟萃分析，计算平均差异(MD)和相对风险(RR)。进行了留一分析。通过非随机研究干预的偏倚风险(ROBINS-I)和Cochrane偏倚风险评估工具(rob2)评估偏倚风险。最终，使用GRADE评估来评估证据的确定性。主要结果为可使用听力和纯音平均(PTA)。次要终点为宾州听神经瘤生活质量量表(PANQOL)总分。
协议和注册
本研究遵循了系统评价和荟萃分析(PRISMA)推荐的首选报告项目。该协议已在PROSPERO注册，代码为CRD42024496562。
文献检索和研究选择
系统检索在PubMed/MEDLINE、Embase和Cochrane (OvidSP)三个数据库中进行，直到2023年12月8日。检索策略适用于每个数据库，包括“放射外科”、“前庭神经鞘瘤”和“显微外科”的医学主题标题(MeSH)术语。最终检索策略见补充表1。
纳入标准如下:1)诊断为中小型VS(直径< 3cm)；2)成人患者(≥18岁)；3)先期放射外科、伽玛刀(GK)或射波刀与WAS的比较研究；4)随机和非随机临床试验、队列、病例对照研究和病例系列。没有语言限制。无论发表年份如何，研究都被纳入其中。
我们排除了出现大的VS (> 3cm直径)的患者;既往有脑积水相关干预的患者；双侧VS患者；诊断为神经纤维瘤病2型的患者；干预前有VS手术史;病例报告;动物实验;以及系统审查或其他类型的概述(例如，地图审查、总体审查、范围审查)和摘要。在初始搜索中获得的重复项使用Rayyan去除。通过标题和摘要进行筛选，以确定符合条件的文章。对可能相关的文章进行全文评估，以根据纳入标准确定其最终资格。评选过程由三位作者(A.B.A.、A.P.和F.T.)以独立的方式进行。在不一致的情况下，第四作者(J.D.S.S.)取得了共识。排除的文章列表见补充表2。
数据提取和质量评估
从每篇纳入的文章中提取数据由两位作者(A.B.A.和F.T.)执行，收集以下数据:作者;一年;研究设计;参加人数;基线特征(人口统计学、临床和肿瘤);并且治疗特征可变。第三位作者(J.D.S.S.)在进行分析之前对提取的数据进行评估。我们使用Cochraneⅱ版偏倚风险评估工具(rob2)评估随机研究的偏倚风险。使用非随机研究干预工具(ROBINS-I)评估非随机研究的偏倚风险。此外，乔安娜布里格斯研究所(Joanna Briggs Institute, JBI)的偏倚风险评估工具被用于病例序列。
结果及统计分析
主要疗效指标为术后可使用听力率。主要功能指标为术后平均纯音平均(PTA)降低。根据1995年美国耳鼻喉头颈外科学会(AAOHNS)的分类，听力分为“有效”(A-B级)和“无效”(C-D级)[8]。可使用听力的数据是人工从缺乏明确分类的文章中提取的。次要功能结局包括术后Penn听神经瘤生活质量量表(PANQOL)评分。仅纳入了报告干预前和干预后听力分类的研究。
采用基于DerSimonian和Laird方法的随机效应模型进行meta分析，定量估计合并效应。结果以95%置信区间的合并风险比(RR)和平均差异(MD)表示。异质性评估采用Higgins等 I 2统计量，任何缺失的定量数据均手工计算。敏感性分析采用留一分析，由于定量综合纳入的研究数量有限，无法进行亚组分析。采用漏斗图评估发表偏倚。采用RStudio 4.3.2进行统计分析。
证据确定性评估
根据Cochrane干预措施系统评价手册，采用分级推荐评估、发展和评价(GRADE)系统对纳入定量综合研究的证据的确定性进行评估。调查结果表的摘要是在GRADEpro在线工具中创建的。
结果:
9项研究符合纳入条件，共1275例患者。其中674例(52.86%)接受WAS, 601例(47.14%)接受SRS。随访时间为2至8年。荟萃分析显示WAS在可服务性听力方面有更好的结果(0.47;95% CI: 0.32 - 0.68;p < 0.001)，以及术后功能测量，包括PTA评分(MD 13.48;95%CI 3.83 - 23.13;p < 0.01)， PANQOL总分(MD 3.83;95%CI 0.42 - 7.25;P = 0.03)。证据的总体确定性从“非常低”到“中等”不等。
研究选择
在最初的研究中，共有1484项研究被确定。对89项研究的入选标准进行了全文评估。应用后，我们排除了80项研究(补充表2)，最终分析纳入9项研究:8项观察性研究，1项随机临床试验(图1)。
研究的特点
9项研究共纳入1275例患者，其中674例(53%)接受了WAS, 601例(47%)接受了SRS。(表1)每项研究都对这些干预措施进行了直接比较。值得注意的是，两项研究共享相同的患者群体，但提供了不同的数据集进行分析。此外，有6项研究明确了VS的位置，其中362例肿瘤仅为管内肿瘤，其中269例肿瘤采用WAS治疗，93例采用SRS治疗。此外，五项研究报告了两个治疗组的基线PTA值相似。同样，5项研究在基线时记录了AAO-HNS听力分类，其中144例A级患者接受WAS治疗，106例接受SRS治疗。三项研究报道了额外的治疗。23例接受WAS的患者需要再干预，如SRS(21例)、WAS(2例)和手术(1例)。在接受SRS治疗的患者中，有14例需要再干预，其中手术(9例)、WAS(2例)和SRS(1例)。所有纳入的研究报告了随访期，随访时间从2年到8年不等。
结果综合
我们观察到WAS在最后随访时对维持听力有保护作用，总RR为0.47;95% CI 0.32 - 0.68;P < 0.001;我2 = 44%。(图2)此外，在PTA方面，WAS比SRS有显著优势，合并MD为13.48;95% ci 3.83-23.13;p < 0.01;I2 = 77%。(图3)此外，在最后一次随访时，WAS在PANQOL总分MD (3.83;95% ci 0.42-7.25;p = 0.03;我2 = 21%)。(补充图1)。对可用听力进行了遗漏分析(图4)，突出了那些观察性研究导致异质性水平增加。另一项针对PTA的独立分析显示，仅包括观察性研究的平均差异为18.93;95% CI14.01-23.86;p < 0.01;I2 =0%(图5)。
偏倚风险评估
使用ROBINS-I工具评估8项观察性研究。63%的研究偏倚风险为严重[7,10,18,23,39]，25%的研究偏倚风险为严重，12%的研究偏倚风险为中度。在混杂域，有5项研究显示严重偏倚风险，2项研究显示严重偏倚风险，1项研究显示中等偏倚风险。两项研究在选择偏倚方面存在严重偏倚风险，另外两项研究在干预措施分类方面存在中等偏倚风险。此外，两项研究在缺失数据方面存在中度偏倚，三项研究在结局测量方面存在中度偏倚。所有研究在偏离预期干预措施和选择报告结果方面的偏倚风险都很低(补充图2)。此外，使用rob2工具评估了一项RCT，显示所有领域的偏倚风险都很低。(补充图3)。
确定的证据
在评估有效性和功能性结果证据的确定性时，由于观察性研究设计的优势和研究之间的显著异质性，我们从中等质量评级开始。总体而言，证据的确定性是中等的。然而，PTA和PANQOL评分都被下调了2分，这是由于研究之间存在很大的异质性和较宽的置信区间，表明结果不精确。对于两种功能结果，证据的总体确定性被认为“非常低”。(表2)从漏斗图的不对称分布可以看出，发表偏倚是明显的。(补充图4、5)。
讨论：
我们的系统综述综合分析了两种治疗方法(SRS和WAS)，用于中小型VS患者，基于9项研究的数据，包括1,275个肿瘤。荟萃分析显示，在2至8年的最后随访中，48.2%的WAS患者保留了有效听力，而接受SRS治疗的患者保留了21.03%的有效听力。此外，与WAS相比，接受SRS治疗的患者在最后随访时的PTA测量值有统计学意义，而采用WAS方法治疗的患者的PANQOL总评分较高。
据Reznitsky等报道，管内VS生长主要发生在诊断后的头3-5年内。相比之下，管外VS的生长在最初的5年内更为频繁。我们回顾的大多数研究没有达到5年的随访时间。因此，考虑到VS的不可预测性，通常建议这些患者延长随访期至少5年。
大量研究表明，SRS治疗VS后听力下降，推测其确切机制可能涉及耳蜗或听神经的缺血性损伤。在我们的综述中，患者使用GK或CK进行SRS治疗。此外，所有纳入研究的剂量范围相对一致。然而，Guadix等报道，与GK相比，CK治疗的患者剂量范围更大，但他们指出，GK治疗的患者可能保留三叉神经功能，而CK可能降低耳鸣的发生率。在我们的研究中，与SRS治疗的患者相比，WAS治疗的患者需要额外的治疗。这些可能发生在没有随访的患者身上，这个时间窗口可能会让肿瘤的生长被忽视，从而在后期呈现出较大的尺寸和较高的治疗风险。
相反，最近的研究越来越关注VS患者的生活质量(QoL)评估。在我们的研究中，我们发现WAS比SRS有更好的PANQOL总分。然而，在接受SRS治疗的患者中，随着时间的推移，生活质量的下降可能具有挑战性，可能有多因素的起源，如肿瘤复发、听力保护下降或延迟面神经病变。重要的是，选择WAS的患者通常表现为较小的病变，这可能减轻积极治疗对生活质量域的不利影响，如平衡和能量。
我们的研究结果与Leon等先前进行的荟萃分析一致，该分析强调了WAS与SRS相比具有更好的可用性听力。
我们的研究建立在此基础上，特别是在中小型VS人群中，评估了PTA的变化，并首次比较了接受WAS或SRS治疗的VS患者的总PANQOL评分。然而，我们的定量分析在RCT中发现了一个异常值，可能是由于基线组的差异。因此，额外的高质量前瞻性研究对于最终评估这些患者的听力恶化和生活质量至关重要。
由于缺乏已发表的WAS方法经验，该系统综述遇到了局限性。在纳入的9项研究中，只有1项是前瞻性实验研究。此外，我们纳入的大多数研究没有达到至少5年的随访时间，也没有报告治疗后的辐射剂量和肿瘤体积变化，这损害了结果的内部有效性和普遍性。亚组分析不可行，因为这些研究没有提供基于肿瘤位置、体积或大小的听力结果的数据。由于研究数量不足，无法进行meta回归。所有结果的证据的总体确定性主要被评为非常低，主要是由于大的置信区间、大量的异质性和缺乏混杂控制技术，这损害了内部效度。为了解决这些限制，我们对有效听力结果进行了遗漏分析。此外，包括观察性研究在内的二次荟萃分析显示，结果的异质性较低。
结论:
与SRS相比，使用WAS治疗中小型VS增加了保留有效听力的可能性，并优化了PANQOL术后总评分。然而，文献的有限可用性和在现有研究中观察到的方法学弱点表明需要进行高质量的研究。
该系统综述是迄今为止比较WAS与SRS作为中小型VS初始治疗的最全面的分析，纳入了1,275例肿瘤的数据。荟萃分析显示，WAS方法比SRS(21.03%)获得了更高的有效听力率(48.2%)。然而，由于证据的总体确定性从非常低到中等，因此无法达成明确的共识。因此，虽然有希望，但需要进一步的高质量前瞻性研究来建立中小型VS患者的明确治疗算法。
