《Journal of Neurosurgery》杂志 2024 年11月8日在线发表英国Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust的Louise Wade, Hazel Boyce , William J H Brown ,等撰写的《前庭神经鞘瘤患者接受伽玛刀立体定向放射外科治疗时三叉神经病变的预测因素。Predictors of trigeminal neuropathy in patients receiving Gamma Knife stereotactic radiosurgery for vestibular schwannoma》（doi: 10.3171/2024.7.JNS24538. ）。
目的：
作者的目的是验证诊断前庭神经鞘瘤（VS）的患者接受立体定向放射外科（SRS）治疗发生三叉神经病变（Tn）的剂量学和临床预测因素。
立体定向放射外科（SRS）是公认的治疗前庭神经鞘瘤（VS）的选择。三叉神经病变（Tn），被描述为面部感觉减退、感觉异常或疼痛，是该部位已被认识到的SRS治疗的潜在并发症（Trigeminal neuropathy (Tn), described as facial hypoesthesia, paresthesia, or pain, is a recognized potential complication of SRS treatment in this location）。
一项早期研究发现，多达32.9%的患者出现了Tn，尽管这些数据来自43%的患者受照剂量> 17 Gy的时代。最近的研究报告中，中位边缘剂量为12-13 Gy，报告Tn发生率较低，在0.7%至21%的范围内，而手术后的Tn发生率< 2%。关于哪些因素可预测SRS治疗后发生Tn的证据有限。考虑到这一点的研究都是小规模的，随访时间短，很少有超过3年的报告数据。此外，只有Senova等人进行过一项主要重点是考虑Tn的研究。已经提出了许多可能发生Tn的很重要因素：总剂量、颅神经(CN) - V的最大受照剂量、颅神经受照> 11 Gy的体积、颅神经脑池部分的体积、脑干的最大受照剂量和肿瘤大小。然而，所确定的因素在研究中并不一致。因此，缺乏明确的指南来指导剂量学和可治疗的肿瘤大小，以尽量减少Tn的风险。
在本研究中，我们旨在重新检查先前确定的Tn可能预测因素，以验证这些发现。此外，我们还研究了治疗前CNV受压是否是Tn的致病因素。这将为临床医生在使用SRS治疗VS时减少副反应的风险提供更可靠的数据。
方法：
2013年4月至2020年6月，共有301例患者在作者中心接受SRS治疗VS，处方中位剂量为12.5 Gy。排除了97例患者：78例已有Tn症状，19例随访时间< 2年。在随访咨询中，三叉神经功能被前瞻性地记录在一个机构数据库中。中位随访时间为4年。从治疗方案中提取的数据用于先前报道的Tn预测因子：受照至少11 Gy的颅神经（CN） V的体积，CN V的最大剂量，CN V的脑池段的体积，脑干受照的最大剂量，受照至少12 Gy的脑干体积和肿瘤体积。同时还评估了基线时肿瘤压迫CN V 的情况。对结果进行单因素(UVA)和多因素分析(MVA)，以确定显著因素。
2013年4月至2020年6月期间，共有301名患者在布里斯托尔癌症研究所（Bristol Cancer Institute ）接受SRS治疗VS。患者在MRI上确诊为VS，并因放射影像学增大或症状进展而选择治疗。最初使用Elekta伽玛刀进行治疗，从2015年开始使用Icon型，并使用Leksell GammaPlan软件进行规划。
排除标准为伽玛刀（GK）治疗前有Tn症状的患者和随访时间< 2年的患者。方案剂量为按40%-60%等剂量线的11-13Gy。在0.5 mm层厚的融合CT和MRI （1-1.5 mm层厚的T1加权钆剂序列和1 mm层厚的T2加权CISS MRI序列）上计划治疗。收集患者特征的数据，包括年龄、性别和运动状态。解剖和剂量学变量包括肿瘤体积、基线时CN V 的肿瘤压迫程度、CN V 脑池部分的体积、受照至少11Gy的CN V 体积、CN V的最大受照剂量、脑干受照的最大剂量以及接受至少12Gy的脑干体积。CN V 轮廓包括神经脑池段和神经根进入区。脑干在靠近肿瘤的轴位片上以上下边缘勾画。用A.L.C.或L.W.进行轮廓，并记录剂量学值。
肿瘤压迫三叉神经的程度由不知道Tn结果的放射科医生（W.J.H.B.）回顾性评估。压迫分为无压迫（VS与三叉神经不接触）、毗邻（VS毗邻但不压迫三叉神经）和压迫（VS压迫三叉神经）[none (no contact between the VS and trigeminal nerve), abutment (VS abuts but does not compress the trigeminal nerve), and compression (VS compresses the trigeminal nerve).]。有关副反应的数据收集在前瞻性维护的机构数据库中。患者在治疗后的第1至3年每年随访一次，在第5年和第10年再次随访，如果出现任何新症状，则进行特别随访。在绝大多数数据收集期间，患者都是亲自观察的，并进行了全面的感觉检查，包括评估角膜反射。
从2020年3月开始，在数据收集期即将结束时，由于COVID-19大流行，进行了电话/视频评估，并要求患者在咨询期间进行自我检查。只有在确定客观症状的情况下，才将患者分类为Tn引起感觉缺失，并根据巴罗神经学研究所（BNI）面部感觉减退量表进行分类采用BNI疼痛强度评分对三叉神经痛进行量化如果三叉神经症状出现并消退，则认为是短暂的，但如果在最后一次随访时症状仍然存在，则认为是永久性的。在数据分析中，根据不良反应的长期临床意义，将有一过性Tn症状的患者与无症状的患者合并。-使用具有平均值或中位数和范围以及百分比的描述性统计。
最初使用单因素分析（UVA）和Mann-Whitney u检验来评估Tn的连续候选预测因子，并使用卡方检验来评估肿瘤压缩的分类变量。p值< 0.025的单侧检验被认为具有统计学意义。并计算OR和95% CI。随后进行多因素分析（MVA）以测量多变量的影响并减少偏倚。所有分析均使用SPSS version 28 （IBM Corp.）进行。
结果：
23例（11.3%）在接受SRS治疗后出现Tn（三叉神经病变）症状；在7例（30%）患者中这些症状是一过性的。在16例永久性Tn患者中，13例有客观感觉异常（9例为II级，4例为III级），5例有疼痛（2例为II级，3例为III级）；其中包括2名感觉异常和疼痛的患者。此外，44%的患者在SRS治疗后1年出现症状，100%的患者在SRS治疗后3年出现症状。在有永久性症状的患者的单因素分析(UVA)中，CN V的最大受照剂量（p = 0.016）是显著因素。在多因素分析中，当受照≥11 Gy的CN V体积成为唯一的显著因素时（p = 0.029），这一结论不成立。
病人的特点
在接受SRS治疗的301例VS患者中，97例（32.2%）被排除在外：78例因已有三叉神经症状，19例随访< 2年。因此，我们的最终分析纳入了204例患者。12.5 Gy组155例（76.0%），12 Gy组43例（21.1%），13 Gy组4例（2.0%），11 -11.5 Gy组2例（1.0%）。在大多数情况下，剂量被处方以50%等剂量线。除了一名患者使用面罩进行治疗外，所有患者均使用Leksell G型框架进行固定。表1显示了患者特征的总结。该组2年肿瘤控制率为98%。平均随访时间为4.0年，占51.5%患者至少有5年的随访。所有存活的患者至少有2年的随访。
在SRS治疗之后发生Tn
SRS治疗后发生Tn 23例（11.3%）。16例为永久性Tn(7.8%)， 7例为一过性Tn。在一过性病例中，71%在第一年发病，全部在第二年发病；在所有病例中，Tn都在开始治疗的两年内完全治愈。大多数症状都很轻微：5人有II级麻木，1人有II级疼痛，1人有III级疼痛。在永久性病例中，症状出现的时间较长，43.8%在治疗后1年内出现Tn， 25%在1-2年，31.3%在2-3年。11例患者有感觉异常，3例有疼痛，2例同时有感觉异常和疼痛（表2）。9例患者有轻度感觉症状（BNI II）， 4例患者有中度感觉症状（BNI III），无严重症状（BNI IV）。在Tn疼痛方面，2例患者有轻度（BNI II）和3例患者有中度（BNI III）疼痛；同样，没有严重的（BNI IV或V）。三叉神经的所有3段均受到相同的影响。在发生永久性Tn的16名患者中，4名受照12 Gy的处方剂量，其余接受了12.5 Gy的剂量。其中一名出现一过性Tn症状的患者接受了13Gy的放射外科治疗，其余患者接受了12Gy或12.5 Gy的放射外科治疗。
肿瘤大小
本研究中肿瘤体积的平均值和中位数分别为1.72 cm3和1.05 cm3（范围0.7-9.14 cm3）。出现永久性Tn-2.27 cm3症状的患者的平均肿瘤体积比出现UVA症状的患者的平均肿瘤体积大（1.67 cm3），但在出现一过性或无症状的患者中，这一趋势无统计学意义（p = 0.035）（表3）。
CN V受压
在所有基线MRI扫描中，VS对CNV 的压迫被分类。93例（45.6%）与CN V无接触；VS临近但未压迫神经51例（25.0%），CN V被VS压迫60例（29.4%）。在治疗后发生永久性Tn的患者中，3例（18.8%）患者在基线时没有神经受压迫，5例（31.3%）患者有相邻的VS但没有压迫神经，8例（50%）患者有VS压迫。卡方分析显示，在基线时VS压迫并不是永久性Tn发生的显著因素（p = 0.063）。此外，该因素对MVA无显著影响（p = 0.226）（表4）。
CN V的受照剂量和受照体积
CN V脑池部分的最大受照剂量（p = 0.016）似乎是UVA上Tn永久症状发展的重要预测因子，OR为- 1.179 (95% CI为1.000-1.390)；然而，该因素在MVA上不再显著（p = 0.850）。接受至少11Gy照射的体积对UVA的影响不显著（p = 0.055），与该因素相关的OR为1.172 （95% CI 1.015-1.353）。在MVA中，受照至少11Gy的CN V 体积是唯一可预测的因素（p = 0.029）。Tn患者受照≥11 Gy的平均体积为2.5 mm3，无症状或一过性症状的患者受照≥11 Gy的平均体积为1.03 mm3。
在我们的研究中，我们没有发现CN V脑池段部分的受照体积是一个显著的因素。
脑干受照剂量
未发生Tn的脑干平均最大受照剂量为9.88 Gy，而发生Tn的脑干平均受照最大剂量为11.51 Gy，但这不是一个重要的预测因素，也受照至少12 Gy的脑干体积不是一个重要的预测因素。
其他颅神经症状
在基线时，16例患者有影响面神经的症状。34例患者在治疗后出现面神经症状，其中大多数出现面肌抽搐或痉挛。9例有永久性症状，其中4例为永久性面瘫。2例患者在SRS肿瘤后出现永久性面神经和三叉神经症状；这两例患者的肿瘤体积均较大，分别为2.2 cm3和2.5 cm3。无患者出现一过性或永久性神经病变。
讨论：
我们前瞻性收集了204例诊断为VS的患者接受SRS治疗的数据，有助于明确发生Tn的患者和治疗的重要因素（ clarify the patient and treatment factors that are important in the development of Tn.）。我们研究中发生永久性Tn的患者比例为7.8%，与其他系列研究结果一致。值得注意的是，5年以上随访的研究报告Tn发生率倾向于高达5.1%-10.2%。这与我们的研究结果一致，即31%患者在SRS腺瘤后> 2年后出现永久性症状。
Tn的预测因子
剂量测定的因素
研究试图确定哪些因素可以预测随后发生的Tn。Sughrue等在2009年进行的荟萃分析将研究分为两组，基于大于或小于13 Gy的边缘照射剂量，显示更有可能发生Tn （受照13 Gy或更高剂量的组< 0.001）。这些发现在Kawashima等的研究中得到了重复，考虑到与老年患者的结果相比，年轻VS患者组更有可能受照较高的中位边缘剂量（14 Gy vs 12 Gy），较高的边缘剂量是发生三叉神经障碍的危险因素（HR 97.60, 95% CI 10.18-935.92, p < 0.001）。我们的现代研究仅包括边缘剂量在11至13 Gy之间的患者，只有4名患者接受较高剂量的13 Gy。
据我们所知，Senova等的研究是唯一一项专门关注SRS治疗VS后发生Tn的预测因子的研究。我们的工作有助于验证他们的发现，即受照>11 Gy的CN V体积在Tn的发展中具有重要意义（p = 0.0045）。在发生永久性Tn的患者中，CN V受照至少11 Gy的平均受照体积为2.53 mm3的， Senova等的数据报告了2.95 mm3的相似值。我们无法重复他们的结论，即CNV的脑池部分的体积是一个重要的因素，在一些较早的匹兹堡研究中也被确定为一个因素。Hayhurst等人对SRS治疗后非听觉副反应的剂量学分析发现，CN V最大受照剂量对MVA三叉神经功能障碍的发生具有显著意义（p = 0.024）。他们建立了与三叉神经功能障碍风险增加相关的阈值剂量为9 Gy（曲线下面积0.680），并发现在出现放射副反应的人群中，CN V受照的平均最大剂量为11.96 Gy，而在没有放射副反应的人群中，CN V受照的平均最大剂量为9.12 Gy。我们的数据具有可比性，发生Tn的患者的CN V的平均最大受照剂量为11.12 Gy，而未发生Tn的患者的的CN V的平均最大受照剂量为8.82 Gy。CN V最大受照剂量是UVA的显著预测因子，但在我们的数据中，这种影响没有维持在MVA上。类似研究的可比结果显示，CN V受照剂量≥11 Gy的影响有助于验证我们的发现。
但SRS对三叉神经痛的治疗似乎有些矛盾，三叉神经受照的最大剂量为90 Gy，而这些数据以及Senova等人和Hayhurst等人的数据表明，SRS照射三叉神经的剂量要低得多，却会导致Tn，包括一小部分患者出现三叉神经痛。然而，尽管这两种治疗方法都是SRS治疗，但它们并不是可比性的。SRS治疗三叉神经痛，是在三叉神经中心和距根进入区7.5 mm处使用单个4 mm的GK野，而SRS治疗VS，三叉神经受到的照射几乎不可避免地在根进入区和沿三叉神经的神经受照剂量。放射生物学上，我们知道神经组织的耐受性受辐照体积、传递时间和神经位置的影响，治疗方法的不同效果可以由此解释。
我们无法证实Senova等人和其他研究的发现，即脑干的最大受照剂量是发生Tn的一个重要因素。可能这种重要性代表了CN V受照剂量的替代。值得注意的是，我们的轮廓勾画方法不同：Senova等描绘了脑干的一部分，代表了CN V核和CNV轴内部分，而我们描绘了肿瘤区域的整个脑干。Hayhurst等也无法证明脑干剂量与三叉神经功能障碍之间的显著关系，尽管他们确实发现，总体而言，放射副反应更有可能高于13 Gy的脑干阈值剂量。
肿瘤因素
Flickinger等的两项研究表明，Tn的风险与肿瘤体积的增加有关。Hayhurst等研究表明，当肿瘤体积>5 cm时，包括Tn在内的不良事件显著增加。这些研究的中位肿瘤体积为1.1至1.69 cm3。Senova等无法证明与肿瘤体积的关系，他们的中位肿瘤体积为0.922 cm，低于可比的研究。我们的数据显示，肿瘤体积中位数为1.05 cm3，只有11个肿瘤> 5 cm3，肿瘤体积和Tn之间没有显著的关系。我们发现，发生Tn的患者有更大或更大的趋势，平均体积为2.27 cm3，而未发生Tn的患者为1.67 cm3。合乎逻辑的是，较大的VS与CN V之间的差距很小或没有差距，将使CN V更有可能接受较高的剂量，并有并发症的风险。如果我们的数据集中有较高比例的大肿瘤这可能是一个重要的因素。此外，出现较大VS的患者更有可能在就诊时出现Tn；我们将这些患者排除在分析之外。在这些病例中，考虑到SRS症状恶化可能导致肿胀，首选手术治疗而不是SRS。我们知道，当VS压迫CN V时，它会导致Tn，所以这也可能有助于SRS治疗后发生Tn。然而，我们的数据显示，在没有VS压迫CN V的情况下发生Tn，也在VS临近神经但不压迫神经的情况下发生Tn。经统计分析，如前面所讨论的，如果考虑到甲型h1n1流感病毒所受的剂量，这证明不是一个重要因素。支持这一结论的是，Senova等人发现，在他们的研究中，28例有VS对CN V根进入区冲击的患者中，只有4例（14.2%）在SRS后发生Tn。
Massaad等人对使用SRS治疗实性肿瘤与囊性肿瘤的有效性和安全性进行了系统综述。尽管肿瘤控制率相似，但发现三叉神经功能障碍在囊性VS患者中的发生率较高（25% VS 2.2%, p < - 0.001），这可以解释为部分患者在治疗后出现囊肿增大。在我们研究的一位患者中，囊肿生长是Tn的原因。
SRS照射模式
Guadix等在2021年发表的比较了GK与直线加速器放射外科治疗VS的疗效的系统综述和荟萃分析，发现了相似的结果。此外，他们还比较了治疗前后Tn功能障碍的发生率。接受GK治疗降低了三叉神经功能障碍的几率（OR 0.55, 95% CI 0.32-0.94），而直线加速器治疗总体上没有影响Tn功能（OR 1.45, 95% CI 0.81-2.61）。这可能与三叉神经受照剂量有关，因为GK治疗比直线加速剂治疗具有较大的剂量适形性和较大的剂量下降。
Tn的一过性性和永久性症状
我们发现3.4%的患者在治疗后出现一过性Tn症状；这些都发生在早期，主要发生在第1年，2例发生在第2年随访。此外，这些问题中的大多数都在一年内解决了。Senova等关于一过性病例的数据也类似，平均发病时间为6.3个月，平均消退时间为13.8个月。Hayhurst等发现24%的患者在MRI上发现脑桥或小脑T2加权信号改变，在SRS治疗后6个月的中位间隔与治疗后水肿一致。因此，在某些病例中，治疗后的一过性肿胀可能是短暂性Tn的原因。我们没有将SRS治疗后的神经压迫作为一个因素进行评估，因为我们的第一次常规SRS治疗后扫描是在1年后进行的，SRS治疗后肿瘤肿胀通常在SRS治疗后的最初几个月出现，通常在12个月内消退。这种肿胀可能会影响到观察到的一过性Tn，但不包括永久性Tn，因为大多数患者在SRS治疗后1年多才出现这种情况。此外，这不是我们能够修改或确定预处理的风险因素，因此它与SRS计划或咨询的相关性较小。
在我们的研究中，大多数永久性Tn病例在治疗后>1年发生。这更符合真正的晚期放疗副反应，因为直接损伤神经，无论是由于毛细血管损伤和化学或轴突损伤和脱髓鞘。值得注意的是，随访时间较长的研究报告了先前较高的Tn发生率，因此，研究治疗后Tn发展的后续研究必须有足够的随访来确定病例的真实数量。
出现疼痛性Tn的患者最初采用卡马西平一线药物治疗。如果药物治疗不足，我们会将患者转回我们的神经外科团队，考虑干预技术，如射频毁损，虽然本队列中没有患者需要这样做。
在临床实践中降低SRS治疗VS后患者发生Tn的风险
虽然我们建议将接受≥11 Gy的CN V体积纳入治疗剂量参数，理想情况下应保持在0 mm3以下，但不可避免地，某些肿瘤的解剖结构不允许满足这一限制。在这些情况下，我们需要考虑是否降低处方剂量以满足限制条件。在荷兰，一项对420名患者结果的评估显示，使用较低边缘剂量（中位剂量为11 Gy）的5年肿瘤控制率下降至91.3%。这与12-13 Gy的中位边缘剂量相比，降低剂量对肿瘤控制的影响需要与显著副反应（如Tn）的风险仔细权衡。
关于选择VS患者接受SRS治疗，有些患者在初诊断时就接受治疗，通常是由于体积大或以改善症状为目的。然而，大多数人进入一个积极监测和治疗持续增长的时期。这些患者中的许多人可能会延迟治疗数年，有时甚至是终生。然而，如果肿瘤临近三叉神经或在SRS治疗时间隙很小，则三叉神经的受照剂量将与剂量处方相似，从而有较高的Tn风险。因此，监测VS的临床医生应在讨论治疗时机时告知患者这一风险。
局限性
研究Tn的困难之一是感觉症状是主观的，对它们的评估可能因患者和医生而异。由于目前关于该主题的大多数文献并不包括Tn的专门研究，因此通常没有提供或没有以一致的方式记录如何评估这种不良影响的细节，例如“通过患者访谈或体检”。“如果没有在回顾病史的同时进行全面的感觉检查，包括检查角膜反射，就有可能遗漏病例。随着电话/视频随访在COVID-19大流行期间和之后成为常态，我们和许多其他中心将越来越多地实现这一目标。本研究的其他局限性包括相对较少的VS患者在SRS治疗后发生Tn，因为我们研究了6个预测因子：这意味着我们测试的每个预测因子的事件数量较少，这可能影响了模型的稳定性。我们还不能从外部验证我们的发现，但我们已经将我们的发现与现有的最好的类似工作进行了比较，以确认与我们的结论一致。进一步的限制是使用回顾性分析的数据。
结论：
在SRS治疗VS后，唯一显著影响Tn风险的因素是受照≥11Gy的VS体积。这应常规纳入剂量计计划约束，如果不能满足，应告知患者副反应的风险。对于那些VS正在生长，有三叉神经间隙的患者，早期使用SRS治疗可能是谨慎的，以便能够应用这种剂量约束并降低Tn的风险。
现有的考虑SRS治疗VS后发生Tn的研究中都是小规模的；所以，再加上定义感觉缺失方面的困难（ the difficulty of defining sensory loss ）和在这种情况下标准治疗剂量会随时间的变化（he change in standard treatment doses for this condition over time, means），意味着已确定的预测因素有所不同。然而，直观地认为，对CN V的受照剂量将是最重要的因素，在所有专门考虑和记录这一信息的工作中，发现最大剂量或受照≥11 Gy的体积都是重要的。本研究进一步验证了受照≥11 Gy的CN V（三叉神经）体积是SRS治疗VS后发生Tn的最重要预测因素。
我们提倡常规监测，并将其作为治疗剂量学约束的一部分。此外，我们应该以早期治疗生长VS患者为目标，而VS与CN V之间仍然存在间隙(gap)，使我们能够实现这些目标。通过在患者选择和治疗计划中考虑这些因素，从业者将能够在使用SRS治疗VS时优化CN V的结果。
