《Journal of Neurooncology》杂志 2023 年10月27日在线发表美国Mayo Clinic的David Crompton , Daniel Koffler , Fatemeh Fekrmandi, 等撰写的综述《术前立体定向放射外科作为可切除脑肿瘤的新辅助治疗Preoperative stereotactic radiosurgery as neoadjuvant therapy for resectable brain tumors》（doi: 10.1007/s11060-023-04466-5. ）。
目的:
立体定向放射外科(SRS)是一种提供适形辐射的方法，它对周围健康组织的辐射损伤最小。辅助放射治疗已被证明可以改善多种颅内肿瘤的局部控制，如脑转移瘤、胶质瘤和良性肿瘤(即脑膜瘤、前庭神经鞘瘤等)。对于脑转移瘤，与传统的全脑放疗相比，辅助SRS特别显示出积极的肿瘤预后以及保持认知功能。然而，与新辅助SRS相比，较大的术后容积和较大的靶容积不确定性可能会增加局部失效和与治疗相关并发症(如放射性坏死)的风险。除了在脑转移瘤中的作用外，高级别胶质瘤的新辅助SRS可能使剂量增加并增加免疫原性效应，并在无法实现大体全切除(GTR)的良性肿瘤中发挥作用。最后，尽管新辅助SRS历来是通过光子治疗进行的，但存在高LET辐射模式，如碳离子治疗，可能会对组织造成辐射损伤，如果在新辅助环境中进行，应该进一步研究。在这篇综述中，我们讨论了新辅助放射外科在脑转移瘤、胶质瘤和良性病因治疗中的作用。我们还提供了高LET辐射如碳离子治疗的不断发展的作用的观点。
方法:
使用“新辅助放射外科”、“脑转移瘤”和“神经胶质瘤”等检索词对PubMed进行系统综述。还审查了Clinicaltrials.gov网站，包括正在进行的III期试验。
结果:
这篇全面的综述描述了新辅助SRS治疗在脑转移瘤、胶质瘤和良性病因治疗中的作用。我们还讨论了高LET辐射在这种情况下的潜在作用，如碳离子放疗。
结论:
早期临床数据显示新辅助SRS在脑转移瘤患者中的应用前景广阔。有三个正在进行的III期试验将更明确地评估潜在的益处。虽然关于胶质瘤的新辅助SRS治疗的可用数据较少，但仍有潜在的作用，特别是能够增加剂量和增加免疫原性效应。
脑转移瘤
在美国，脑转移瘤每年影响大约20万名患者。历史上，单一可及性脑转移瘤的患者通常接受手术切除;然而，切除而不进行辅助放射治疗仍会导致近50%的局部复发率。WBRT虽然在降低复发率方面有效，但也与显著的认知副作用有关。多项随机试验表明，与WBRT相比，SRS可提高认知保留率，但不影响总生存率。例如，在2017年，完成了一项3期试验，涉及194名接受手术切除脑转移瘤的患者，并随机分配接受立体定向放射外科(SRS)或WBRT。研究结果显示，SRS组的总体认知退化率为52%，而SRS组为85% (p = 0.00031)。
然而，术后SRS也有其缺点。正常脑的辐照体积增加，这与治疗相关并发症(如放射性坏死)的风险增加有关。这是因为通常有1-2毫米的CTV外扩来治疗显微镜下的疾病，并且通常要求靶体积覆盖手术通道，并沿骨瓣边缘外扩。此外，与WBRT相比，可能是由于手术扰动或转移细胞的播散，术后SRS患者发生柔脑膜病(LMD)的风险较高，其发生率高达45%。最后，由于术后临床病程的变化，术后SRS的依从率往往不是最佳的。如果手术恢复时间较长，手术切除和术后SRS间隔时间的增加与局部控制较差有关。
新辅助立体定向放射外科
为了解决术后SRS的局限性，各种疾病部位越来越多地采用新辅助放射外壳来改善局部控制和降低毒性。这一原理现在正被应用于脑转移瘤的放射外科。一些潜在的优势是通过改善靶区勾画和氧合比来改善局部控制，通过杀灭来减少脑膜疾病，减少正常脑受辐照(和切除受辐照组织)的体积，以及通过减少全身治疗时间来改善全身控制。
放射外科联合免疫检查点抑制剂(ICIs)
随着全身治疗药物数量的增加，考虑与放射外科的潜在相互作用是很重要的。其基本原理是，辐射可以增强抗肿瘤免疫，这已在许多研究中得到证实。MSKCC发表了一项回顾性研究，评估SRS和伊匹单抗（ipilimumab）联合治疗脑转移性黑色素瘤患者的结果。据报道，与伊匹单抗给药前后接受SRS治疗的患者相比，同步接受SRS治疗的患者有生存优势。在弗吉尼亚大学进行的另一项回顾性研究显示了类似的结果，在使用伊匹单抗（ipilumumab）之前或同步使用伊匹单抗（ipilumumab ）， SRS治疗的1年生存率得到改善。Lehrer等的一篇出色的综述总结了放射外科与ICIs的联合合数据。在新辅助治疗中，全身治疗是否能与放射外科联合使用仍是一个问题。
治疗计划
术前SRS简化了靶区勾画，减少了勾画完整脑转移瘤时的不确定性。这是因为术后SRS需要重建肿瘤瘤床并包括部分手术通道。术后SRS治疗的勾画指南经常导致较大的治疗量。相比之下，术前SRS治疗针对的是明确定义的完整脑转移瘤体积(意味着不需要因不确定性而扩大边缘外扩)，包括PTV内较少的正常脑肿物。剂量学研究表明，与术后方案相比，假设的新辅助方案中正常脑组织的辐照体积减少。
病人的结果
虽然目前还不是标准的治疗方法，但已有大量研究支持在脑转移瘤中使用新辅助SRS。在2005年至2016年期间接受治疗的117例患者在切除术前大约两天接受了新辅助放射外科。1年局部控制率为80.1%，1年远处颅内控制率为54.7%。1年总生存率为60.6%，中位总生存率为17.2个月。
与接受辅助放射外科的患者进行回顾性比较时，两组患者在肿瘤体积、治疗病灶数目或位置方面无显著差异。在局部或远程控制方面没有妥协，但总生存期(17.1个月对13.5个月)、脑脊膜疾病(3.2%对8.3%)和放射性坏死(1.5%对14.6%)均有改善。与辅助WBRT相比，术前SRS治疗在1年总生存率和2年局部控制或柔脑膜疾病方面无显著差异。
对新辅助SRS、辅助SRS和单独SRS也进行了比较。局部控制率分别为77.5%、80.9%和63.3%，单独SRS治疗的控制率明显下降。这转化为总体存活率的差异。重要的是，与新辅助SRS组和单独SRS组相比，辅助SRS治疗组的放射坏死率明显较高(22.6%，12.3%，5.0%)。2年时，柔脑膜病的发生率分别为辅助SRS组的为16.1%，新辅助SRS组的为5.9%，单独SRS组的为5.0%。
虽然上述数据是单次分割SRS，但有观察20例患者在手术切除前接受5次分割的回顾性系列研究。无放射性坏死患者，1例(5%)为柔脑膜病，1例(5%)为局部失效。除其他外，这一研究系列，证明了分割立体定向放疗(FSRT)可能是安全有效的。我们的想法是将剂量分散到多次分割可能会增加治疗比例（The thought is spreading the dose over multiple fractions may increase the therapeutic ratio. ）。
考虑到表1所示的这些有希望的回顾性数据，还有表2所示的II/III期试验正在进行。第一个III期试验是NRG BN012，该试验将随机将患者分为10-30天内手术切除后辅助SRS治疗的标准组，或7天内SRS治疗后手术切除的实验组。第二个是MC167C，梅奥诊所的一项试验，预计于2025年11月完成，标准组和实验组相似，但时间表不同(辅助SRS治疗必须在手术后两周内交付;新辅助SRS必须在手术4周内进行)。第三个是NCT03741673, MD安德森的一项试验也将允许在手术切除一个月内进行放射外科。NCT03741673的独特之处在于它将允许多达5次分割进行治疗，特别是在减少毒性方面，可能会提供有趣的结果。这三个试验的结果将有助于分析新辅助SRS的分割和时机。
表1已完成新辅助SRS治疗研究系列的总结。
表2当前新辅助SRS治疗的招募试验总结。
推迟全身治疗
据观察，高达20%的患者在切除后30天内可能会出现一些并发症，这可能会延迟指示的辅助治疗，20%的患者在切除术后也无法进行计划的SRS。相比之下，新辅助SRS对患者进行切除的障碍较少，治疗后2周内需要住院治疗的患者不到3%。推迟辅助SRS治疗可能导致开始全身治疗的更长的延迟。
神经胶质瘤
简介
高级别胶质瘤包括一组进袭性和恶性的原发性脑肿瘤，胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的亚型。GBM以其进袭性行为和对治疗的高耐药性而闻名，导致预后不佳，中位总生存期(OS)为15-21个月。GBM患者最有效的治疗方法通常包括大体全切除，然后进行RT同步TMZ，然后进行辅助TMZ合并肿瘤电场治疗。
手术
在保留神经功能的同时最大限度切除肿瘤是胶质母细胞瘤治疗的一个基本方面，显著影响治疗决策。除了为明确的病理诊断提供组织外，切除可以通过肿瘤缩小和减少肿块占位效应来快速改善神经功能。研究表明，达到98%或较高的切除延伸(EOR)可获得13个月的中位OS，而手术范围较小的患者仅为8.8个月。
辅助治疗
2005年，Stupp等人进行的一项3期随机试验标志着治疗模式的重大转变。结果表明，在RT中同步加入TMZ和辅助TMZ，以及手术，导致中位OS从12.1个月显著改善至14.6个月。随后，由于其成功和最小的与治疗相关毒性，该方案已成为标准的医疗。最佳放射治疗剂量一直是一个研究课题。剂量增加到60 Gy/30分割已显示出有益的结果，但多项研究表明，剂量进一步增加到70 Gy并不能带来额外的好处。重要的是，这些研究是在TMZ被添加到治疗方案之前完成的，并且在当前的时代被重新审视。密歇根大学进行的一项单臂I期研究显示了令人鼓舞的结果，安全剂量增加到75 Gy/30 分割（fx），同步/辅助TMZ，中位生存期为20.1个月。
辅助SRS
人们对探索立体定向SRS的剂量递增同时与治疗相关毒性最小化的兴趣越来越大。评价立体定向SRS作为EBRT推量治疗。新诊断的GBM疗效的唯一一级证据来自RTOG 9305随机试验。这项研究涉及203例GBM患者，他们被随机分为30次分割接受60 Gy的BCNU化疗，伴或不伴术后SRS推量。在61个月的随访中，SRS组和非SRS组的中位OS没有差异(13.5个月vs 13.6个月)。然而，重要的是，本研究结果在当代实践中的推广受到所选择的化疗和缺乏标准分子表征和分层的限制。
新辅助SRS治疗
与术后SRS相比，术前SRS有几个优点。首先，它可以使用更紧凑的辐射靶体积，减少对周围健康组织的辐射暴露。其次，手术前完整的组织具有较高的氧浓度，可能导致更有效地诱导双链断裂。第三，它允许对辐照后组织分析，潜在地允许个性化治疗策略。目前，还没有关于新辅助SRS治疗在原发性胶质瘤中的应用和临床结果的研究。
在某些情况下，术前SRS治疗的实施可能具有挑战性，例如当GBM患者存在明显的肿块占位效应，需要紧急手术干预和减压时。大尺寸的GBM肿瘤也使得精确的SRS递送具有挑战性，同时保持附近健康组织的耐受剂量。在没有组织学证实的情况下进行SRS治疗仍然存在争议。NeoGlioma试验(NCT05030298)目前正在研究在治疗GBM和高级别胶质瘤中应用术前SRS的作用。术前SRS治疗也有望增加免疫原性效果。临床前研究表明，RT可以作为一种抗肿瘤疫苗，通过释放肿瘤相关抗原和促进适应性免疫反应。消融GBM中分裂细胞也可诱导未消融细胞衰老。这些反应抵消了GBM中免疫抑制的肿瘤微环境，增强新抗原呈递，促进树突状细胞成熟，下调Fas配体表达。与ICIs联合使用，可增强抗肿瘤免疫。
治疗计划
在神经胶质瘤研究中，肿瘤总体积(GTV)得到勾画，推荐的计划靶体积(PTV)边缘外扩为3mm。SRS剂量为10Gy，用于PTV。未采用临床靶体积(CTV)边缘外扩。计划在SRS治疗后14天内进行手术切除。在英国曼彻斯特进行的术前脑放射治疗胶质母细胞瘤(POBIG) I期临床试验旨在评估利用VMAT进行单次术前放射治疗对新诊断的胶质母细胞瘤患者的安全性和可行性。符合条件的参与者将接受单次分割放疗(范围从6到14 Gy)，针对术后残留疾病的高风险区域(热点)。肿瘤的剩余部分(冷点)将保持放射诊断取样。通过比较辐照组织和未辐照组织，POBIG为转化研究提供了宝贵的机会。
高LET辐射
线性能量传递(Linear Energy Transfer ，LET)，即辐射射程单位长度所沉积的平均能量（the average energy deposited per length of a radiation track），是辐射模式生物效力的决定因素。构成SRS的光子束表现出低LET，其特点是电离依赖于氧自由基形成的间接影响，从而导致DNA损伤。相比之下，高LET辐射通过直接电离诱导损伤，并有可能通过诱导更小的裂解DNA片段，更容易发生细胞质渗漏，从而获得更有效的全身抗肿瘤免疫反应。
在这种情况下，新辅助SRS方法可能是最有利的。这是因为它还可以允许在碳离子放疗后切除肿瘤的高剂量部分，以分析该疗法的生物学反应，这可以在每个患者的基础上进行。最有趣的问题是，与传统放射治疗相比，暴露于碳离子的患者是否表现出不同的生物标志物。就目前而言，很少有基因组数据分析组织对碳离子治疗的反应，但是现有的数据确实显示了辐射模式(即质子和光子)之间的差异。体外研究表明，碳离子照射可减少血管生成和转移。虽然高LET辐射的作用是推测性的，但随着佛罗里达州梅奥诊所碳离子中心作为北美第一个中心的开放，我们可能会在不久的将来看到这种应用。
良性及低级别颅内肿瘤
从历史上看，对于良性肿瘤(如脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、垂体腺瘤等)，放射治疗和SRS的主要作用一直是在不可手术或辅助的情况下。在未完成总切除(GTR)的肿瘤中，如果不进行辅助治疗，肿瘤复发的可能性更大。例如，一项对581例梅奥诊所手术切除脑膜瘤患者的回顾性研究表明，不完全切除的5年和10年PFS分别为61%和39%，而GTR的PFS分别为88%和75%。然而，在没有明显功能障碍的情况下无法实现GTR的情况下，例如，累及皮层的低级别胶质瘤或前庭神经鞘瘤严重粘附面神经，在这种情况下，术前可以预期辅助SRS。在这些特殊的病例中，对不可切除的部分进行新辅助SRS可能在将来被证明是有益的。这将有助于减少正常组织受照剂量，降低进展率，并允许对辐照组织进行生物学研究。当靶标肿瘤的边缘及其周围的关键结构被明确定义时，它也能提供辐射传递。此外，如果在较短的时间内进行SRS手术，那么在肿瘤边缘形成瘢痕组织的风险应该是最小的，从而使手术不受脑-肿瘤界面SRS治疗后变化的影响。
结论
在这篇综述中，首次描述了术前SRS如何优于辅助放射外科治疗脑转移瘤，特别是在降低毒性和改善局部和颅内控制方面。三项随机III期试验正在进行中，这将帮助我们进一步了解新辅助治疗的理想时间、剂量和分割。我们还讨论了它如何成为神经胶质瘤的潜在选择，它可能提供诸如精确的辐射靶向，较高的氧浓度更有效的DNA损伤和潜在的免疫原性作用等益处。
在良性肿瘤的情况下，新辅助SRS可以潜在地用于不可能或必须谨慎的全切除术，而计划进行次全切除的情况。最后，我们讨论了高LET辐射，如碳离子治疗，由于DNA损伤紧密聚集，对癌症干细胞的疗效和潜在的免疫原性，可能被证明是有利的。在新辅助治疗环境中使用这些高LET辐射模式也可以通过进一步分析受照射组织来推进该领域，这可以用于分析患者特异性反应。
