《Journal of Neurosurgery Case Lessons》. 2024年 11月刊载[8(20):CASE24526.]日本Japanese Red Cross Aichi Medical Center Nagoya Daini Hospita的Takayuki Ishikawa , Tetsuya Nagatani 撰写的《伽玛刀放射外科治疗后29年前庭神经鞘瘤的恶性转化：病例报道。Malignant transformation of vestibular schwannoma 29 years after Gamma Knife radiosurgery: illustrative case》（doi: 10.3171/CASE24526. ）。
背景：
前庭神经鞘瘤是一种常见的后颅窝肿瘤，由于其侵袭性低，肿瘤控制率高，通常采用立体定向放射外科治疗。然而，前庭神经鞘瘤的恶性转化（MTVS）是一种罕见但严重的并发症，预后差。
前庭神经鞘瘤是常见的后颅窝肿瘤。近年来，因其低侵袭性而越来越多地应用放射治疗。立体定向放射外科（SRS）可获得良好的肿瘤控制率，平均5年随访期间肿瘤控制率> 90%。此外，尽管是罕见的，肿瘤的恶性转化已有报道。前庭神经鞘瘤（MTVS）的恶性转化在治疗上具有相当大的挑战，预后较差。关于前庭神经鞘瘤放射外科治疗后是否更容易发生恶性转化尚无明确结论。虽然有自发性恶性转化的报道，也有比较大规模的研究没有观察到放射外科治疗后的恶性转化，但也有研究报道，在引入SRS治疗后，MTVS的病例增加。此外，由于SRS治疗的良好效果，通常选择SRS治疗作为初始治疗，导致许多病例的原始病理组织仍不确定。目前，修改后的Cahan标准常被用于评估辐射诱发的恶性肿瘤。根据这些标准，必须满足以下条件才能将恶性肿瘤归类为辐射诱导：良性病变必须经组织病理学证实；恶性肿瘤必须发生在辐射野内；恶性肿瘤潜伏期必须超过5年；恶性肿瘤必须经组织病理学证实。在这些标准的修改版本中，恶性肿瘤的遗传易感性也必须被排除。符合这些标准的MTVS病例报告有限。在此，我们报告一例MTVS患者在SRS治疗后29年发生突发性面神经麻痹，符合修改的Cahan标准。为了进一步讨论这个案例，我们提供了一份文献综述。
观察：
作者报告了一例发生在初次SRS治疗后29年的前庭神经鞘瘤的恶性转化（MTVS），这是有报道的最长潜伏期。一名68岁女性突发面神经麻痹，磁共振成像显示肿瘤再生长。手术切除和组织病理学分析证实为恶性转化，以梭形非典型细胞和p53显著阳性为特征。尽管多次手术和放疗，肿瘤表现出快速再生和脑脊髓播散，导致预后不良。
病例
一位68岁女性，无神经纤维瘤病（NF）家族史，29年前出现左侧听力缺失。患者接受乙状窦后入路切除肿瘤，目的是保留和改善听力。不幸的是，术后观察到一个大约2厘米大小的残余肿瘤。此外，观察到有听力恶化，导致术后7个月内进行伽玛刀放射外科治疗以控制肿瘤。放疗后，她继续每年接受磁共振成像（MRI）随访28年。28年来，肿瘤一直较小且稳定，但持续存在残余肿瘤（图1A和B）。患者在手术和放射外科治疗后29年突然出现左侧面瘫，并前往附近的眼科医生接受药物治疗。然而，症状并没有改善，患者被转诊给一位耳鼻喉科医生，他咨询了我科。当时，面瘫是严重的，在House-Brackmann量表上被评为5-6级。MRI显示肿瘤主要在内耳道生长（图1C）。我们考虑行再次放射外科，并咨询了附近的伽玛刀中心。然而，也考虑到肿瘤内出血，未进行再次照射。患者到我科就诊一个月后，计算机断层扫描显示肿瘤逐渐生长，我们决定切除肿瘤。在等待手术的一个月里，肿瘤的大小明显增大（图1D）。两个月后，病人接受了手术。术中发现肿瘤表面坚硬不出血，内耳道周围柔软易出血。虽然在内镜辅助下进行了肿瘤切除，但粘连桥脑的部分没有切除（图1E）。术后第2天患者出现脑脊液漏，卧床休息数天治愈。当时考虑了再次照射；然而，预期的辐照面积几乎与以前的辐照面积相同。此外，预计脑干放射性坏死的发生率很高。因此，提出了意见。患者术后2周出院。然而，出院后约1个月，随访MRI显示肿瘤再生长比手术前更大（图1F）。此外，患者出现左侧共济失调和声带麻痹，进行了第二次手术（图1G），随后接受放疗(35 Gy， 10次分割；图1 h)。基因面板检测显示存在TP53突变。然而，日本目前还没有批准的有效治疗方法或临床试验。因此，没有进行药物治疗。
图1：随访钆增强MRI检查。A：入院前15年（第一次手术和伽玛刀治疗后14年）。B：入院前一年。C：入院前两个月。D：入院时。E：第二次手术后三天。F：第二次手术后48天。G：第三次手术后8天。H：放疗后（第三次手术后25天）。I：第三次手术后101天（放疗后76天）。
继续随访影像学检查；然而，放射外科治疗2个月后，患者出现头痛和厌食，CT显示脑室增大。此外，MRI增强显示切除瘤腔周围的肿瘤已经消退（图1I）。然而，病变提示播散到颈椎和腰椎。此外，脑脊液细胞学显示非典型细胞，从而诊断为脑脊液播散。病人和她的家人拒绝进一步治疗，病人被转送接受临终关怀。
病理结果
苏木精和伊红染色显示梭形非典型细胞，嗜伊红细胞质呈束状和旋涡状排列。此外，偶尔观察到带有巨核细胞的非典型细胞，每HPF下见有5个有丝分裂象。免疫组化染色显示p53突变呈弥漫性强阳性，SOX10、S100和CD34部分阳性，Rb呈斑片状阳性。此外，收集的组织的某些部分显示细胞密度略低，使人想起典型的神经鞘瘤（图2）。因此，最终诊断为MTVS。
图2.29年前肿瘤的组织学切片显示为良性神经鞘瘤（A和B）。第二次手术的肿瘤切片（C-F）。实质区域外一侧的肿瘤似乎组织类似于原发肿瘤(C和D)。柔软、容易出血区域内的肿瘤细胞密度高,非典型细胞,和见5个有丝分裂/HPF(E和F)。免疫组织化学分析显示高MIB-1指数(Ki - 6730% - -70%, G),p53突变强烈的阳性(H),和部分阳性S100 (I)苏木精和伊红(F),原始放大×40 (A、C、E和G),×400(D和F)，×200 (B) 。
知情同意
本研究获得了必要的知情同意。
讨论：
观察
放射治疗后的MTVS是罕见的，但有零星的报道。Drakos等记录了25例恶性转化，不包括与NF相关的病例。在这些病例中，14例在放射外科治疗前病理证实为良性神经鞘瘤，本病例是第15例。值得注意的是，我们在放射外科治疗后29年观察到突然恶化，这标志着放射外科治疗后MTVS的最长潜伏期。放射外科治疗后恶性转化的平均持续时间为6年，但也报道了2例潜伏期为15-20年的病例。因此，即使肿瘤缩小，长期随访和患者监测仍然是必要的。
MTVS的预后仍然非常差。在19例预后有记录的MTVS病例中，不包括NF病例（表1），1年生存率为26.1%(5/19)，2年生存率为10.5%（2/19）。在之前的报道中，术后放疗是非NF病例预后良好的因素（p = 0.019）（图3）。此外，根据我们的调查，除NF病例和我们的病例外，已经报道了3例MTVS脑脊液播散（表1）。然而，有几例患者预后较差，局部控制不足，手术和放射外科治疗转为姑息治疗并停止随访。因此，脑脊髓播散可发生在终末期。在我们的病例中，尽管手术和放射外科治疗后肿瘤原发部位的局部控制相对较好，但还是发生脑脊液播散。恶性转化后进行了两次手术，随后进行了放射治疗。这一时期和多种肿瘤治疗可能是导致传播的因素。在报告的3例播散病例中，2例未接受额外放射治疗或两次手术后未接受额外治疗。虽然在先前的治疗后，额外的辐射对脑干造成放射损伤的风险很高，但在局部控制和脑脊液播散可能性较差的情况下，早期术后放射外科治疗似乎是合理的。
图3.A：所有MTVS病例的累积总生存期（Cum）。B：基于术后辅助放疗的19例患者的总生存率Kaplan-Meier分析（是vs否）。
表1。文献回顾无NF的MTVS病例的预后描述.
关于化疗，以前的报道没有推荐药物治疗这种疾病.尽管p53突变在一些肿瘤细胞中很常见，但它们可能导致恶性肿瘤。同样，Shin等报道了TP53突变，而Behling等人报道了H3K27突变。然而，目前还没有药物能有效对抗这些突变。由于MTVS或恶性周围神经鞘肿瘤的罕见性，开发靶向药物具有挑战性。尽管在本病例中，癌基因小组检测未发现有效药物，但通过基因小组检测或其他基因检测持续寻找有效药物是必要的。
经验教训：
该病例强调了SRS治疗后长期监测的重要性，因为恶性转化可能在几十年后发生。此外，它突显尽管在确定前庭神经鞘瘤的恶性转化（MTVS）的有效治疗方法方面存在挑战在恶性转化期间，进行早期干预以改善患者预后的潜在必要性。
虽然前庭神经鞘瘤的恶性转化（MTVS）极为罕见，但预后较差。多次手术和放射治疗往往是必要的。此外，一种策略可能是考虑对MTVS进行早期放射治疗以改善预后；然而，这需要在这一罕见患者群体中进一步评估。
