《Radiotherapy Oncology》杂志 2024年11月21日在线发表奥大利亚、美国、韩国、加拿大、瑞士的Cristian Udovicich , Kendrick Koo , John Michael Bryant , 等联合撰写的《新辅助立体定向放射外科治疗脑转移瘤的国际合作：INTERNEO个体患者数据汇总分析。International collaboration of neoadjuvant stereotactic radiosurgery for brain metastases: The INTERNEO individual patient data pooled analysis》（doi: 10.1016/j.radonc.2024.110641. ）。
重点
•新辅助SRS治疗脑转移瘤的INTERNEO合作
•来自5个国家9家医疗机构的个体患者数据汇总分析
•1年局部复发率，任何级别放射性坏死和结节性LMD <5%
•新辅助立体定向放射外科的中位随访时间最长
•最大的多次分割新辅助立体定向放射外科队列
背景和目的：
新辅助立体定向放射外科（NaSRS）是计划切除的脑转移瘤（BrM）的一种新兴治疗选择。本研究的目的是在单个患者数据汇总分析中报告NaSRS的有效性和安全性。
对于接受脑转移瘤切除术（BrM）的患者，术后立体定向放射外科（SRS）与单独观察相比，可以改善局部控制与术后WBRT相比，N107C/ CEC3（Alliance）的随机对照试验表明，术后SRS治疗可获得相似的总生存期（OS），并减少认知能力下降。该试验的中心影像学检查发现局部控制无显著差异。
然而，切除术后SRS治疗存在挑战性。首先，柔脑膜病（LMD）的发病率增加，尤其是结节性LMD （nLMD）。其次，放射性坏死（RN）的发生率增加。第三，靶体积勾画存在临床医生间差异。
已提出将切除术前新辅助SRS （NaSRS）治疗作为缓解这些缺点的替代方法。目前NaSRS的证据包括PROPS-BM多中心队列，其中主要包括美国机构，45%的患者来自一个机构，79%的患者接受单次NaSRS。今年，已经发表了三个单次分割NaSRS的前瞻性非随机试验。Cleveland Clinic的Murphy等对36例BrM进行了剂量递增试验，报告1例患者12个月局部控制率为77%，24个月LMD率为0%，3级RN印第安纳大学的Agrawal等进行了一项包括47名患者的试验，发现6个月局部控制率为100%，12个月LMD为4.8%，12个月RN为7.7%匹兹堡大学的Mallela等分析了26例患者，结果包括12个月局部控制率为77%，12个月放射性坏死率为6.2%，粗算LMD发病率为3.8%。
为了扩大现有证据，建立了新辅助SRS治疗脑转移瘤国际合作组织（INTERNEO），以提供NaSRS的全球经验，使更大比例的BrM接受多次分割SRS治疗。在本研究中，我们介绍了BrM患者的NaSRS的这些结果。
材料和方法：
纳入5个国家（澳大利亚、加拿大、韩国、瑞士和美国）9家机构接受BrM单次和多次NaSRS的患者。入选标准包括来自任何原发恶性肿瘤的BrM，并且之前没有接受过局部治疗。主要终点是局部复发（LR）、任何级别放射性坏死（RN）和/或结节性柔脑膜疾病（nLMD）的综合结果。次要终点包括这些终点和≥2级RN。终点使用累积关联函数进行评估。
病人的选择
本研究是一项研究者发起的个体患者数据汇总分析，来自澳大利亚、瑞士、韩国、加拿大和美国9家机构的队列，从2012年到2023年接受治疗。纳入前瞻性II期试验、前瞻性登记和回顾性病例系列的参与者。每个机构都获得了相关的伦理批准和数据共享协议。入选标准包括来自实体恶性肿瘤的连续BrM患者，并在切除后进行计划的NaSRS。接受单次或多次NaSRS的患者被纳入研究。允许同时SRS到额外的BrM和先前的WBRT。排除标准包括先前为NaSRS计划的BrM局部治疗（手术或SRS）。所有程序均符合相关法律和机构准则，并已得到适当机构委员会的批准。
治疗
患者根据当地机构协议进行治疗。在直线加速器或（Perfexion或Icon型）伽玛刀平台上进行SRS。总肿瘤体积（GTV）在薄层T1加权扫描上按增强病变勾画。剂量分割、计划靶体积（PTV）边界、对关键正常组织的允许剂量、剂量计划、模拟、验证和质量保证程序是与机构相关的。手术切除的时机由当地神经外科团队决定。患者在切除术前通常没有选择性地接受NaSRS治疗。
数据分析
每个机构的数据提取和准备工作由当地调查员完成。所要求的资料包括临床病理和治疗特点。颅内外疾病的状态评估在NaSRS前三个月内获得的影像。控制颅外疾病定义为无新的颅外转移或已知转移进展。同时全身治疗被定义为在NaSRS的四周内给药。记录临床结果和最后一次随访数据。结果数据包括局部复发（LR）、任何级别RN、症状性RN （sRN）、LMD、nLMD、远处脑失效（DBF）、总生存期（OS）和非RN毒性。
终点
终点由当地机构记录，而不是集中审查。在大多数机构，至少三个月进行一次临床和放射影像反应评估，包括由神经放射科医生检查的监测MRI。
主要终点是一个复合终点：1)LR；及/或2)任何等级RN；和/或3)nLMD。该复合终点用于先前的证据和当前的NRG-BN012随机对照试验。[8,16]次要终点包括LR、任何级别RN、sRN、LMD、nLMD、DBF和OS。
根据神经肿瘤脑转移瘤反应评估（RANO-BM）标准定义LR和DBF任何级别的RN都是根据当地的放射影像学共识（或组织学证实）来定义的。
使用不良事件通用术语标准（CTCAE） 5.0版对中枢神经系统坏死进行评分。症状性RN定义为CTCAE分级≥2级。在一些中心，MRI灌注和18F-氟乙基酪氨酸正电子发射断层扫描（18F FET-PET）被用于选择的部分病例。
LMD被定义为经典LMD （cLMD）或nLMDLMD不纳入DBF，单独记录。描述性地报告了非RN毒性数据。
统计分析
描述性统计用于总结基线患者、BrM和治疗特征。对于所有时间到事件的结果，时间0是切除的日期。中位随访采用反向Kaplan-Meier法计算。根据每个转移瘤水平评估LR和RN。DBF是在一个疗程水平上评估的，一个课程被定义为在一次演讲中治疗所有BrM。LMD和OS在每个患者的水平上进行评估。由于纳入nLMD，复合终点在每个患者终点水平上进行评估。对于复合终点，事件是首次发生腔体LR、症状性ARE或MD。对OS进行Kaplan-Meier估计。为所有其他终点生成了以死亡为竞争事件的累积发生率函数和竞争风险模型。作为一项探索性分析，我们比较了单次和多次分割NaSRS对LR和任何级别RN的终点。累积发生率估计产生并使用Gray检验进行比较。采用子分布风险模型进行多变量分析，调整最大直径，并使用Fine-Gray回归进行估计。由于预计LR和RN事件的数量较少，因此没有计划对更多变量进行全面的多变量分析。所有统计学检验均为双侧检验，p < 0.05为显著性。所有分析均在R 4.1.3版本（R Foundation for Statistical Computing）中进行。
结果：
179例BrM患者接受了NaSRS治疗。中位随访时间为28.4个月。原发性恶性肿瘤包括非小细胞肺癌（44%）和黑色素瘤（17%）。中位BrM直径为29 mm （IQR 21-36 mm）。单次分割NaSRS和多次分割NaSRS分别用于100例（53%）和89例（47%）BrM。单次剂量中位数为18 Gy （IQR 16-20 Gy）。多次分割剂量包括24 Gy分三次（55%）和27 Gy分三次（25%）。复合终点的12个月发生率为8.0%。12个月LR发生率为4.6%，任何级别RN发生率为3.6%，≥2级RN发生率为1.8%，nLMD发生率为1.2%。
179例患者189个BrM符合分析条件（表1）。中位随访时间为28.4个月。5例患者分别在两个不同的场合对两个单独的BrM进行了NaSRS治疗， 5例患者同时对两个BrM进行了NaSRS治疗。在每位患者水平上，中位年龄为64岁（IQR 55-70岁），以女性为主（57%）。NaSRS时BrM中位数为1 （IQR 1-2）。最常见的原发恶性肿瘤为非小细胞肺癌（n=78, 43.6%）、黑色素瘤（n=31, 17.3%）和乳腺癌（n=21, 11.7%）。颅外疾病得到控制109例（60.9%）。71例患者（39.7%）同步接受全身治疗。中位最大BrM直径为29 mm (IQR 21-36 mm)（表2）。
表1：基线特征（每位患者）。
表2：基线特征（每个转移瘤）。
表3：治疗特点（SRS和手术）。
表4：终点累积发生率。
100个BrM（52.9%）接受了单次NaSRS， 89例BrM（47.1%）接受了多次NaSRS（表3）。中位单次剂量为18 Gy （IQR 16-20 Gy）。多次分割NaSRS最常见的剂量分割为三次分割24 Gy （n=49, 55.1%）、三次分割27 Gy （n=22, 24.7%）和五次分割27.5 Gy （n=7, 7.9%）。中位PTV体积为10.7 cm3 (IQR 5.6-18.9 cm3)，中位PTV扩张为1 mm （IQR 0-2 mm）。关于SRS平台，125例患者（66.1%）接受了基于直线加速器的SRS治疗， 64例患者（33.9%）接受了伽玛刀治疗。从NaSRS最终日期到切除术的中位时间为3天（IQR 1-17天）。在已知切除范围的患者（n=140）中，几乎所有患者都进行了全切除术（n=135, 96.4%）。在已知切除术方法的患者中（n=162）， 74例（45.7%）行整体切除，88例（54.3%）行部分切除。
LR、任何级别RN和nLMD的复合终点12个月的发病率为8.0% (95% CI 3.7-12.0%)（表4和图1）。24个月的复合终点发病率为12.3% （95% CI 7.0-17.3%）。12例（6.3%）发生LR，中位时间为7.3个月。
图1：复合终点(局部复发，任何级别放射性坏死和/或结节性柔脑膜病
图2：局部复发
图3:a)任意级别放射性坏死；b)症状性放射性坏死
图4:a)柔脑膜病，b)结节性柔脑膜病
12个月的LR发生率为4.6% (95% CI 1.4-7.6%)（图2）。24个月的LR发生率为6.6% （95% CI 2.8-10.3%）。
10例BrM（5.3%）发生任何级别RN，中位时间为10.8个月。12个月的RN发生率为3.6% (95% CI 0.7-6.4%)， 24个月的RN发生率为4.4% (95% CI 1.2-7.5%)（图3）。5例患者发生sRN(2.6%)，中位时间为10.4个月。12个月sRN的发生率为1.8% （95% CI 0-3.8%）。24个月sRN发生率为1.8% （95% CI 0-3.8%）。
17例患者（9.5%）在中位时间7.2个月的NaSRS术后出现LMD。12个月的LMD发病率为7.2% (95% CI 3.2-11.0%)， 24个月的LMD发病率为11.0% (95% CI 5.9-15.7%)（图4）。3例患者在中位5.1个月时发生nLMD（1.7%）。nLMD的12个月发生率为1.2% (95% CI 0-2.7%)， 24个月发生率为1.9% （95% CI 0- 4.0%）。
179例患者中有134例（74.9%）达到了DBF终点，因为这在一家医疗机构没有记录。DBF发生率为29.1% (n=39/134)，中位时间为6.5个月。12个月的DBF发病率为37.6%(28.4-45.6%)，24个月的DBF发病率为47.5%(37.5-55.9%)（补充图1）。
在研究期间观察到93例死亡（52.0%），中位时间为9.1个月。12个月的OS率为66.3% (95% CI 59.5-73.8%)， 24个月的OS率为48.2% (95% CI 40.8-56.9%)（补充图2）。补充表1报告了单次与多次分割NaSRS的结果。
单次分割NaSRS的12个月LR发生率为5.1% (95% CI 0.7-9.4%)，多次分割NaSRS的为4.0% (0-8.3%),p= 0.46（补充表1和补充图3）。单词分割NaSRS的12个月RN发生率为1.0% (95% CI 0-3.1%)，多次分割NaSRS的为7.0% (95% CI 0.9-12.7%), p= 0.02。总体而言，10个BrM发生了RN(单次数割，n=1；多次分割, n = 9)。5个BrM发生sRN（均为多次分割）。
对LR和任何级别的RN进行多变量分析，评估BrM直径和分级的协变量（补充表2）。LR无显著差异(多分级的HR 0.65, 95% CI 0.20-2.12；p = 0.47)。多次分割NaSRS与任何级别RN的增加显著相关(多组分的HR为5.85,95% CI为1.29-26.5；p = 0.02)。最大直径与LR或任何级别RN之间无显著关联。
记录到6例非RN毒性反应。1例患者在切除后约1个月发生心肌梗死。4例患者因脑脓肿（n=2）、出血（n=1）和伤口裂开（n=1）在初次手术后42-84天返回手术室。一名患者报告暂时性双侧视力模糊。
讨论：
在这个个体患者数据汇总分析中，我们报告了一个最大的BrM患者接受NaSRS的队列，也是NaSRS的中位随访时间最长的队列之一。这是接受多次分割NaSRS的最大的患者队列。重要的是，我们为四大洲5个国家的9个医疗机构提供使用不同SRS平台的全球经验。主要终点是LR、nLMD和/或任何级别RN的复合终点，直接与正在进行的NRG-BN012试验和PROPS-BM队列进行比较。
在PROPS-BM队列中，12个月累计发病率为18.5%。在本研究中，我们观察到12个月时的发生率较低，为8.0%。主要原因是LR率较低，为4.6%，而PROPS-BM研究的为11.9%。
我们的研究中LR较低的一个可能原因是，与标准完整BrM受照剂量相比，PROPS-BM队列中的一些患者接受了减少10-20%的治疗剂量。INTERNEO单次分割SRS的中位剂量为18 Gy (IQR 16-20 Gy)，而在PROPS-BM队列中的为15 Gy （IQR 14-17 Gy）。尽管在本研究中BrM大小（中位数为29 mm）和PROPS-BM队列的（中位数为10 cm3 GTV体积，大约相当于直径27 mm的球体）相似，但仍然存在这一结果。虽然克利夫兰试验报告12个月的局部控制率为77%，但合格标准包括直径达6厘米的BrM。对直径2 -3 cm的BrM， 12个月局部控制率为100%。同样，印第安纳州的试验没有降低RTOG 9005的剂量，并报告了100%的6个月局部控制率。
我们报告任何级别RN的12个月预后的低RN率为3.6%，sRN为1.8%。我们的任何级别RN结果与PROPS-BM的相当，为6%。在克利夫兰试验中，仅给予单次分割NaSRS，最大耐受剂量与标准完整BrM剂量相似或更高。12个月时任何级别RN的粗发生率为8%，≥2级RN为6%。值得注意的是，超过一半的RN病例发生在4-6厘米的队列中。与国际指南中报道的术后SRS治疗中位率19%相比，本研究和这两项NaSRS研究均降低了RN。在假设的NaSRS治疗方案的剂量学分析中，已经评估了使用NaSRS观察到的RN减少的潜在原因。较小的GTV体积，较少的正常脑受照辐射和改善的观察者之间的多变性已被NaSRS证明。除了克利夫兰的数据，我们的数据表明不降低剂量是安全的（无论是单次分割还是多次分割SRS），因为在保持相似的RN的同时，已证明LR降低。
在本研究中，与术后SRS治疗相比，我们研究中的总体LMD（12个月发生率为7.2%）较低，是由于nLMD发生率降低（12个月发生率为1.2%）。在术后SRS治疗的回顾性系列中，LMD的范围从7%到23%不等。大型Stanford术后SRS治疗系列报告12个月的预后为13%，其中经典和结节性LMD各占约一半。术后SRS治疗的高LMD率可能是由于术中活肿瘤细胞沿硬脑膜溢出和术后WBRT的忽略。在PROPS-BM队列中，nLMD的比例也出现了类似的下降，只有30%是nLMD。
我们分析了分割对NaSRS的影响。我们发现，即使在调整BrM直径后，多次分割NaSRS治疗的LR没有显著差异，但任何级别RN的差异都显著增加（HR 5.85, p<0.02）。这些结果是出乎意料的，因为人们普遍认为，对于较大BrM的多次分割SRS治疗可以在保持局部控制的同时将RN的风险降至最低。首先，我们承认事件发生率低，这是一个探索性分析。我们发现的一个潜在原因可能是，与单次分割SRS （0 mm）相比，多次分割SRS （1 mm）的中位PTV外扩较高。RN差异的另一个潜在原因可能是基于影像学变化区分LR和RN的频繁挑战（只有2/10的RN患者通过切除术确诊）。本汇总分析缺乏中心综述可能是导致这一结果的原因。然而，一些中心确实进行了先进的成像，如MRI灌注和18F FET-PET，以帮助区分LR和RN。
我们的发现很有趣，但是在能够明确推荐单次分割或多次分割NaSRS之前，需要进一步的前瞻性研究。大多数正在进行的比较NaSRS和术后SRS治疗的随机试验评估的是单次分割SRS (NCT05438212)，据我们所知，只有一项评估多次分割SRS （NCT05545007）。Trans-Tasman放射肿瘤学组（TROG）的一项试验正在进行中，以比较单次分割和多次分割NaSRS （TROG 23.02）。NaSRS的另一项单臂试验评估了从SRS到至少延迟7天的切除术的增加抗肿瘤免疫反应的潜力。
与术后SRS相比，NaSRS的另一个潜在优势是减少了手术和SRS的累积治疗时间。在大量的术后SRS治疗中，从手术到SRS的中位时间为30天。在我们的汇总分析中，从SRS治疗的第一次分割到手术的时间中位数为5天。预计患者可以（重新）开始全身治疗的NaSRS更快。术中切除时的放射治疗是这方面的另一个吸引人的选择（ Intraoperative radiation therapy at time of resection is another appealing option for this aspect）。
本研究的局限性包括缺乏对当地研究者记录的终点成像的中心回顾，这在前瞻性试验中已被证明是可变的。由于多个机构，有不同的患者选择和治疗方案，包括剂量分割，PTV范围和手术时间。由于并非所有患者都纳入临床试验，并且一些机构回顾性记录了数据，因此可能存在非RN毒性的少报。不幸的是，低事件发生率排除了多变量分析。其他感兴趣的因素，如原发性组织学和同步使用全身治疗。
结论：
新辅助SRS治疗对LR、RN和nLMD的发生率有利。我们提供了这种治疗方法的全球经验，包括长期数据和作为最大的接受多次分割SRS治疗的患者队列。
总的来说，这项大型的国际个体患者数据汇总分析为切除BrM的NaSRS范式提供了进一步的支持。除了单次分割SRS，我们报告了接受多次分割新辅助SRS治疗的最大队列患者。我们观察到LR， LMD和RN的低发生率。重要的是，我们表明，当SRS治疗剂量不降低时，单次分割和多次分割NaSRS可以达到相似的LR结果。
