《International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics》杂志 2024年11月16日在线发表UT Southwestern Medical Center的Michael Dohopolski , Luiza Giuliani Schmitt , Soummitra Anand ,等撰写的《个性化超分割立体定向自适应放疗（PULSAR）联合中枢神经系统活性药物治疗脑转移瘤的探索性评价Exploratory Evaluation of Personalized Ultra-Fractionated Stereotactic Adaptive Radiotherapy (PULSAR) with CNS-Active Drugs in Brain Metastases Treatment》(doi: 10.1016/j.ijrobp.2024.11.067. )。
引言
脑转移瘤（BMs）影响越来越多的癌症患者，通常采用立体定向放射外科（SRS）治疗。我们的机构提倡使用个性化超分割立体定向自适应放疗（PULSAR），其中辐射以大剂量脉冲以延长的间隔传递，允许治疗适应和容易并发的全身治疗整合。我们探索PULSAR与中枢神经系统活性药物（CNS-aDS）的结合。
脑转移瘤（Brain metastasis, BMs）是肿瘤学领域的一个重大挑战，影响着30%死于癌症的患者。在美国，每年大约有18万新病例被确诊，随着筛查和全身治疗的进步，这些患者的寿命有望延长，预计这一数字还会上升。
脑转移瘤的治疗是根据患者的个体因素量身定制的，通常包括放射治疗，如立体定向放射外科治疗（SRS）和分割立体定向放疗（FSRT） 。与全脑放疗相比，SRS使肿瘤精确定位、对健康组织的损害最小化、减少认知方面的副作用，从而彻底改变了放射治疗。虽然SRS对较小的肿瘤有效，但对较大的肿瘤（>2 -3cm）疗效降低，其失效率为20-40% 。
对大肿瘤的高剂量治疗也会引起严重的副作用，如放射性坏死，影响生活质量。相比之下，FSRT在几个疗程中进行放疗，通常间隔1-3天，将肿瘤控制率提高到80-90%，并减少不良事件。然而，FSRT的有效性受到其静态治疗计划的限制，这些计划没有考虑到治疗过程中肿瘤大小的变化。一些医疗机构将FSRT的间隔时间延长至2-4周（过去称为“分阶段SRS”），允许根据肿瘤反应调整治疗计划，这可以减少对健康脑组织的辐射暴露。最近的一项荟萃分析显示，这种改良的FSRT方法与标准FSRT14具有相当的肿瘤控制率和总生存率（OS）。
我们的医院提倡个性化超分割立体定向自适应放疗（PULSAR），它使用“超分割”在延长的间隔内提供高剂量的放射治疗，或“脉冲（pulses）”，类似于分阶段SRS给予的放射部分。这种方法允许每个脉冲根据患者特异性肿瘤反应和系统治疗的整合进行调整。
与传统的SRS和FSRT联合免疫治疗（通常会增加不良事件）不同，PULSAR的超分割性质可能会减少这些影响。初步研究表明，PULSAR可能提供协同效益，潜在地将BM管理转变为更个性化和更有效的治疗方案，并提高耐受性。
在这个假设生成分析中，我们探讨了PULSAR与中枢神经系统活性药物（CNS- aDs）的整合。
方法:
该研究对2018-2024年使用伽玛刀接受PULSAR治疗的患者进行了回顾性评估。我们收集了人口统计学、临床和特定治疗细节、局部失效LF）和毒性率等结果。考虑到死亡是一种竞争风险，对局部失效和毒性进行累积发生率分析，并对总生存期（OS）进行Kaplan-Meier生存分析。
2 A。病例选择
本研究经我们的医院伦理审查委员会批准。回顾性评估2018年1月至2024年6月期间接受使用伽玛刀的PULSAR治疗的脑转移瘤患者。
从2020年5月开始，116名患者的177个病变得到了治疗。随后的图表回顾验证了治疗意图，不包括术后放射治疗（PORT），并确保治疗后至少随访4个月（但仍包括在此时间范围内死亡的患者）。这一过程导致109个病变（55例患者）被纳入PULSAR队列。排除包括24个随访不足的病变，25个非BM病变，15个最初计划进行PULSAR治疗但最终未治疗的病变，4个接受PORT治疗的病变。
2 B。PULSAR治疗方法
我们的团队将PULSAR定义为使用间隔数周或数月的大剂量“脉冲”，允许根据肿瘤及其环境的重大变化进行观察和适应性重新规划，以实现更个性化和更有效的治疗。在这项研究中，PULSAR治疗方案以2-4周的间隔变化，需要重复MRI来评估重新计划的必要性。每次MRI后，治疗医生决定是否调整或继续治疗计划。治疗方案的选择取决于医生，受肿瘤大小、既往放疗、组织学和关键器官受累等因素的影响。我们观察到许多患者在第一个月内肿瘤反应下降幅度最大。因此，我们经常使用the Triple Threat approach(三重威胁方法)在肿瘤瓦解前提供大部分的辐射剂量，最大化初始肿瘤影响并允许临床重要的治疗自适应（在破裂前提供大部分辐射剂量，最大化初始肿瘤影响，并允许临床显着的治疗适应。）。患者接受2次或5次治疗（we often use the Triple Threat approach to delivermost of the radiation dose before the break, maximizing initial tumor impact and allowing for clinically significant treatment adaptations. Patients received either two or five treatments.）。
PULSAR 方式（Styles）:
•2次自适应，q4wks（间隔4周）：两次自适应性重新计划疗程，每次治疗间隔四周。具体的治疗方案包括15Gy，休息4周，然后再服用15Gy。
•三重威胁(Triple Threat)：每隔一天共进行3次治疗方法，然后休息3-4周，再每隔一天进行2次最后的治疗（Three treatments are delivered every other day, followed by a 3-4 week break, then two final treatments every other day.）。这是唯一的技术，从传统的分割方法开始，然后暂停重新扫描，然后在3-4周内完成。例如，每隔一天5-6 Gy x 3，然后休息3-4周，然后每隔一天5-7.5 Gy x 2（This is the only technique that starts with a traditional fractionated approach, then pauses for a rescan before finishing within 3-4 weeks. For example, 5-6 Gy x 3 every other day, then a 3-4 week break, followed by 5-7.5 Gy x 2 every other day）。
•4次变化间隔的自适应：4次变化间隔的自适应。例如，6 Gy x 5，适用于5个不同间隔治疗中的4次治疗（4 Adaptations, varying intervals: Four adaptations with varying intervals. For example, 6 Gy x 5, adapted for 4 of the 5 treatments with variably spaced treatments）。
•4次自适应，间隔4周（q4wks）: 4次自适应，每4周固定一次。例如，6 Gy x 5，适用于5次治疗中的4次，间隔4周。
•5次自适应，间隔2周（q2wks）: 5次自适应，间隔两周。例如，6 Gy x 5，适用于所有5次治疗，间隔2周。
•5次自适应，间隔3周（q3wks）: 5次自适应，间隔3周。例如，6 Gy x 5，适用于所有5次治疗，间隔3周。
•5次自适应，间隔4周（q4wks）: 5次自适应，间隔4周。例如，6 Gy x 5，适用于所有5次治疗，间隔4周。
为了尽量减少毒性，不在同一天对最相邻靶区使用单次SRS处方治疗，而是在整个治疗过程中以最佳分布（To minimize toxicity, nearest neighbor targets treated with single SRS prescriptions are not treated on the same day and are optimally distributed throughout the treatment course）。
2 C。临床特征
记录的患者特征包括诊断时的年龄、组织学、既往放射治疗史（每个病变指定）、临床和磁共振成像（MRI）随访日期以及适用的死亡日期。治疗细节包括同步（放疗期间或放疗结束后一周内）或辅助全身治疗、放疗日期、剂量和分数。系统地记录了复发模式（现场或边缘）和治疗相关的毒性。诊断是由至少两名神经放射学、神经放射肿瘤学、神经外科和神经肿瘤学的医生在检查一系列影像学后进行的。
局部失效分为野内失效和边缘失效，野内发生在处方范围内，边缘失效在处方范围的单个边缘被识别为不对称复发（Local failures were classified as in-field or marginal, with in-field failures occurring within the prescription volume and marginal failures identified as asymmetric recurrences at a single edge of the prescription volume）。
CNS- aD列表见补充表A1。
2 D。分析
为了评估局部控制和3+级血管源性水肿，我们进行了竞争风险回归（CRR）并计算了累积发生率，使用tidycmprsk （R包）将死亡作为竞争风险。采用格雷检验评估统计学显著性。生存率（R package）采用Kaplan-Meier法分析OS，采用log-rank检验比较各组间生存分布。
考虑到数据的聚集性，患者可能要治疗多个脑转移留，我们使用crrSC （R包）对CRR进行了重复分析。所有统计分析均使用R（4.3.3版）进行。
结果:
分析包括109个用PULSAR治疗的病变，主要是肺癌和乳腺癌患者。中位随访时间为1.72。中位OS未达到。1年和2年的生存率分别为5%和8.9%，合并CNS-aDs （cCNS-aDs）的生存率分别为3.4%和5.5%。2 cm的脑梗死患者2年生存率为9.4%。采用PULSAR+CNS-aDs联合入路治疗> 2cm脑转移瘤2.5年时未观察到LFs。单因素分析表明，CNS-aD和放射反应组织学与LR发生率降低有关。PULSAR的2年3+级毒性率为8.7%，cCNS-aDs的毒性没有增加。
3E。PULSAR治疗间反应
PULSAR治疗后肿瘤体积的中位相对变化率：小的肿瘤（<2 cm）的为31.0%（第25百分位：0.0%，第75百分位：60.4%），中等大小肿瘤（2-4 cm）的为38.1%（第25百分位：0.0%，第75百分位：57.6%），大的肿瘤（>4 cm）的为35.0%（第25百分位：27.3%，第75百分位：38.9%）。
cCNS-aDs治疗的中等肿瘤肿瘤体积的中位相对变化率为49.2%（第25百分位数：29.2%，第75百分位数：64.1%），高于未接受此类药物治疗的肿瘤体积的中位相对变化率为16.3%（第25百分位数：-1.4%，第75百分位数：47.1%）。中等肿瘤最常见的PULSAR治疗模式（三重威胁，Triple Threat）导致肿瘤体积的中位数相对变化率为38.1%（第25百分位数：0.0%，第75百分位数：57.6%）。值得注意的是，在使用多脉冲（4脉冲，不同间隔）PULSAR方法治疗的病变中，肿瘤体积的中位数相对变化最大（~85%），中位数变化为85.4%（第25百分位数：85.4%，第75百分位数：85.4%），
尽管只有三个病变的小样本。这些发现在表2中有详细的数字说明，在补充图B2、B3、B4中有直观的说明。
3 A。病人的人口统计
肿瘤特征和治疗参数接受PULSAR治疗的患者中位年龄为62岁（58-68岁）。非小细胞肺癌（NSCLC）（37%）和乳腺癌（28%）是最常见的组织学。cCNS-aD的使用率为61%。既往放射治疗占14%；大多数脑转移瘤（85%）的治疗剂量为600 cGy或以上（表1）。51个病灶直径大于2cm。
3 B。OS
中位随访时间为1.72年（四分位间距为1.30-2.30年）。PULSAR组的中位生存期未达到。观察到放射敏感性肿瘤患者和接受aCNS-aD治疗的患者的生存获益（补充图B1）。
3 C。累积发生率和单变量CRR -局部失效
所有病变
PULSAR 有7个局部失效(7例),发病率增长在一年内从5.0% (95% CI: 1.8%、10.5%)到第二年的8.9% (95% CI: 3.5%, 17.5%)(图1)。病变接受cCNS-aD局部的失效率一年的为3.4%,(95% CI: 0.6%, 10.5%)和两年的率为5.5% (95% CI: 1.4%、14.0%),而那些没有接受cCNS-aD的一年的率为7.4%(95% CI: 1.9%, 18.3%)和14.0% (95% CI: 3.3%、32.2%)- p = 0.34, p = 0.35。接受aCNS-aD治疗的病变1年局部失效率为2.4% (95% CI: 0.5%, 7.7%)， 2年的局部失效率为7.0% (95% CI: 2.0%, 16.6%)，而未接受aCNS-aD治疗的病变1年和2年的局部失效率均为18.2% (95% CI: 3.9%, 41.0%) -p =0.045，聚类p=0.071。放射反应敏感肿瘤的局部失效率在1年为2.4% (95% CI: 0.5%, 7.7%)， 2年的为7.4% (95% CI: 2.0%, 17.8%)，而放射反应耐药肿瘤的1年和2年的失效率有较高的趋势，为17.6% (95% CI: 4.0%, 39.1%) -p =0.08，聚类p=0.13。请参见图2。
病变> 2厘米
对于>2cm的病变，局部失效率，一年内的为5.0% (95% CI: 1.8%, 10.5%)，两年内的为8.9% (95% CI: 3.5%, 17.5%)（图1）。接受cCNS-aD的病变在一和两年的局部失效率均为0.0%，而未接受cCNS-aD的病变在一年内的失效率更高，为9.9% （95% CI: 1.5%, 28.0%）和24.1% (95% CI: 3.1%, 55.8%) -p =0.03, p<0.001。接受aCNS-aD的病变1年局部失效率为0.0%，2年局部失效率为6.2% (95% CI: 0.3%, 25.5%)，而未接受aCNS-aD的病变1年和2年的局部失效率均有较高的趋势，为15.6% (95% CI: 2.0%, 41.4%) -p =0.056，聚类p=0.074。
放射反应敏感肿瘤病变的1年局部失效率为5.1% (95% CI: 0.9%, 15.3%)， 2年局部失效率为11.5% (95% CI: 2.2%, 29.7%)，而放射反应抵抗肿瘤病变1年和2年的局部失效率均为0.0%,p=0.42，聚类p<0.001。请参见图2。
3 D。累积致病率和单变量CRR毒性
所有病变
PULSAR队列有9例3级以上血管源性难受水肿事件（9例），1年和2年的发生率稳定在8.7% (95% CI: 4.2%, 15.2%)（图3A）。接受cCNS-aD治疗的病变1年毒性率为4.8% (95% CI: 1.2%, 12.1%)， 2年毒性率为4.8% (95% CI: 1.2%, 12.1%)，而未接受cCNS-aD治疗的病变1年毒性率为14.9% (95% CI: 5.9%, 27.7%)， 2年毒性率为14.9% (95% CI: 5.9%, 27.7%) -p =0.08，聚类p=0.11。接受aCNS-aD治疗的病变1年时的毒性率为8.2% (95% CI: 3.6%, 15.2%)， 2年时的毒性率为8.2% (95% CI: 3.6%, 15.2%)，而未接受aCNS-aD治疗的病变1年时的毒性率为11.1% (95% CI: 1.6%, 30.9%)， 2年时的毒性率为11.1% (95% CI: 1.6%, 30.9%) -p =0.57，聚集p=0.65。
对放射反应敏感的肿瘤病变1年时的毒性率为8.6% (95% CI: 3.8%, 16.0%)， 2年时的毒性率为8.6% (95% CI: 3.8%, 16.0%)，而对放射反应抵抗的肿瘤病变1年时的毒性率为8.3% (95% CI: 1.4%, 23.8%)， 2年时的毒性率为8.3% (95% CI: 1.4%, 23.8%) -p =0.75，聚类p=0.87。请参见图4。
病变> 2厘米
对于> 2cm的病变，1年和2年的毒性率为8.7% (95% CI: 4.2%, 15.2%)（图3B）。接受cCNS-aD的病变在1年和2年的毒性率为3.6% (95% CI: 0.2%, 15.8%)，而未接受cCNS-aD的病变在1年和2年的毒性率更高，为29.9% (95% CI: 11.5%, 51.0%) -p =0.014，聚类p=0.048。接受aCNS-aD治疗的病变在1年和2年的毒性率为14.3% (95% CI: 5.1%, 28.0%)，而未接受aCNS-aD治疗的病变在1年和2年的毒性率为14.2% (95% CI: 2.0%, 37.8%) -p =0.9，聚类p=0.95。
放射反应敏感肿瘤病变在1年和2年的毒性率为15.8% (95% CI: 6.3%, 29.2%)，而放射反应抵抗肿瘤病变在1年和2年的毒性率为9.1% (95% CI: 0.4%, 34.8%) -p =0.75，聚类p=0.7。请参见图4。
讨论：
随着全身治疗的改善，晚期患者的寿命延长，增加了脑转移瘤（BMs）的可能性。治疗策略正在调整，以便更有效地处理这些复杂的病例。对于不需要手术或无症状病变的脑转移瘤患者，立体定向放疗仍然是首选的治疗方法。然而，单次分割SRS治疗的有效性和安全性随着颅内病变的增大而降低。FSRT显著改善了这些患者的治疗效果，但对提高治疗效果的研究仍在继续。我们的医院采用了PULSAR治疗模式，一种个性化的，超分割方法旨在与全身治疗无缝整合。我们的结果只是假设，但似乎表明PULSAR不仅实现了值得称赞的局部控制，而且即使与同步和辅助CNS-aDs一起使用，也保持了良好的安全性。
从传统的分割到PULSAR方法的进展强调了癌症治疗的重大进步。从历史上看，放射治疗采用传统的分次放射治疗（CFRT），在数周内进行多次低剂量治疗，以利用肿瘤和健康组织之间的差异修复能力。随后在输送技术和成像方面的进步促进了精确放射技术的发展，如立体定向消融放疗（SAbR），包括SRS/FSRT。SAbR提供精确的高消融剂量，最大限度地减少对健康组织的损害，从而从依赖差异组织修复过渡到聚焦空间精度，尽管仍然限于在治疗开始时建立的单一剂量计计划。PULSAR代表了进一步的发展，超越了每日剂量，随着时间的推移，可以给药几次高剂量的“脉冲”，并结合自适应性重新计划，以适应肿瘤大小或患者病情的变化。这种方法可以实现CFRT或SAbR无法实现的个性化和潜在疗效，因为延长剂量间隔提供了观察和应对肿瘤动态和微环境变化的独特机会。
以PULSAR为例，这种模式的自适应性已被发现应用于脑转移留之外，包括肺癌和前列腺癌的治疗，这说明了它在不同肿瘤环境中的多功能性和潜力。超分割的概念，在一些手稿中也被称为“分阶段”，是由Higuchi等于2009年首次提出的。他们组治疗了43例患者，46个> 10 cm³的病灶，使用30 Gy，间隔双周分三次递送，6个月局部控制率为89.8%。Yomo等对超分割SRT的有效性进行了进一步的研究，他们报告了20-30 Gy，两次分割（间隔3-4周）递送有可比较的类似局部控制率。其他研究，包括Angelov等、Hasegawa等、Ito等和Serizama等继续确认了该方法的有效性，确定超分割SRT是传统FSRT的可行替代方法（补充表A2）。
在自适应性SRT治疗脑转移留的不断发展的前景中，我们的研究通过回顾109例采用自适应性方法治疗的脑转移瘤患者，并进行了大量随访（约1.9年），提供了新的见解。主要采用我们的“三重威胁”方法（如方法部分所定义的）进行治疗，我们观察到用PULSAR治疗病变的1年和2年局部失效率分别为5%和8.9%，而接受PULSAR+cCNS-aD治疗的患者的失败率低于6%。总的来说，与目前的文献相比，这些结果略有改善。
然而，我们承认交叉研究比较的局限性；例如，当Higuchi等的开创性研究要求病变> 2.67时，我们队列的病变小于2 cm。然而，在目前的实践中，2cm是考虑FSRT的典型尺寸。
当我们只分析> 2cm的脑转移瘤时，PULSAR的2年局部失效率为9.4%，而PULSAR+cCNS-aDs治疗> 2cm的脑转移瘤没有观察到局部失效。这种明显的差异强调了PULSAR的潜力，特别是与cCNS-aDs结合使用，可以用于更大的脑转移瘤。
我们的研究结果进一步纳入了现代治疗时代的背景，从2021年到2024年，这一时期以系统性治疗的重大进步为标志，而在2020年之前发表的早期研究中并未完全捕捉到这一进展。
在我们的队列中，系统治疗的整合，特别是CNS-aD治疗，明显较高，与历史研究相比，61%的PULSAR组接受了cCNS-aD治疗。考虑到我们的队列中原发非小细胞肺癌和乳腺癌患者的优势，这一点很重要，因为这些癌症类型受益于CNS-aDs的爆炸式增长，包括第三代EGFR-TKIs（奥希替尼）、ALK-TKIs（阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼）、免疫治疗药物（伊匹单抗、纳武单抗）和基于HER2的疗法（帕妥珠单抗加大剂量曲妥珠单抗）[third-generation EGFR-TKIs (osimertinib), ALK-TKIs (alectinib, brigatinib,ensartinib, lorlatinib), immunotherapeutic agents (ipilimumab, nivolumab), and HER2-based therapies (pertuzumabplus high-dose trastuzumab)]。
我们的单变量分析支持上述发现，aCNS-aD的使用、放射反应组织学和cCNS-aD（病变> 2cm）与较低的失败率相关。Vaios等人最近发表的数据强调了单一和双重免疫检查点抑制剂与SRS/FSRT对BMs的协同作用。有趣的是，只有另一项超分割研究明确提到了全身治疗，即使这样，接受这些治疗的患者人数也有限，其中许多不是CNS-aDs。
在我们的研究中，接受PULSAR治疗的患者的3+级不良事件发生率与先前报道的4-11%的范围一致，尽管一些研究报告的发生率高达18%。然而，如前所述，这些研究的随访有限。如果报告了延长随访的结果，则有可能出现额外的不良事件。
我们最常用的PULSAR方法是三重威胁，它与常规的超分离SRT不同，而是选择在两次脉冲（pulses）之间进行分离。尽管需要进一步的前瞻性研究来明确确定其影响，这种方法上的区别可能是实现较低毒性率的关键因素。有趣的是，在我们的分析中，先前的放射治疗并没有显著影响毒性结果。此外，接受PULSAR治疗的患者，特别是接受cCNS-aDs治疗的患者，不良事件发生率最低，这与许多报道SRS或FSRT同步进行免疫治疗会增加毒性相反。
尽管存在潜在的混杂因素，并且需要在更大的队列中进行谨慎的解释，我们的初步研究结果表明，即使采用cCNS-aD治疗，PULSAR仍保持良好的耐受性。经PULSAR治疗的不同大小的肿瘤体积的病变显示有显著变化。
在整个队列中，< 2 cm的脑转移瘤的中位相对肿瘤体积变化率为34.2%，2-4 cm的脑转移瘤的中位相对肿瘤体积变化率为38.1%,> 4 cm的脑转移瘤的中位相对肿瘤体积变化率为31.3%。用我们常见的PULSAR方案“三重威胁”治疗的病灶，在2-4厘米之间的脑转移瘤的中位相对变化率为38.1%。这些结果与其他分期放射外科研究一致。Damron等人和Angelov等人报道，对于较大的脑转移灶，在第一次和第二次SRS治疗期间，中位肿瘤体积相对减少20-50%。Serizawa等人发现3阶段放射外科治疗的平均肿瘤体积缩小37.4%，2阶段放射外科平均肿瘤体积缩小31.7%。虽然没有研究表明首次治疗后体积减小表明预后改善，但一项对189例接受标准SRS或FSRT治疗的419例脑转移瘤患者的研究发现，3个月时体积减小≥20%是局部控制改善的指标。我们的研究有几个典型的回顾性、单中心研究的局限性，如选择偏差影响我们研究结果的外推。此外，我们队列中的许多患者接受了CNS-aD，这可能比我们的自适应性治疗与这些药物的结合更有助于改善局部控制。
尽管存在这些局限性，但我们的研究的独特之处在于对脑转移瘤患者，接受PULSAR治疗时，同步和辅助使用全身治疗的结果进行了检查。尽管存在固有的局限性，但这些方面对脑转移瘤治疗的发展前景提供了有价值的见解。
结论:
PULSAR与CNS-aDs的结合似乎为较大的脑转移瘤提供了良好的局部控制，毒性有限。这些有希望的结果值得进一步的前瞻性研究来验证这些发现，并有可能建立新的治疗方案。
我们对PULSAR的疗效和耐受性的研究，特别是与使用中枢神经系统活性药物联合，表明这种治疗方式有效地治疗脑转移瘤，不良事件有限。PULSAR的自适应性与全身治疗相结合，显示出在先前的研究中尚未广泛探索的潜在益处。然而，考虑到我们当前分析的回顾性性质和治疗组之间的不平衡，这些发现是假设产生的。为了验证这些结果并进一步探索PULSAR与中枢神经系统活性药物的潜力，我们正在开展两项前瞻性研究：一项评估“三重威胁”方案，另一项评估每三周给予3次脉冲治疗方案。
